Androgen receptor expression is associated with a distinct low-proliferative phenotype in triple-negative breast cancer

ليس سرطان الثدي مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من حالات مختلفة تصادف أنها تشترك في الاسم ذاته. وضمن أكثر أشكالها عدوانية، والمعروف باسم سرطان الثدي ثلاثي السلبية، تفتقر الخلايا إلى ثلاثة مستقبلات شائعة يستهدفها الأطباء عادةً بالأدوية، مما يجعل المرض صعب العلاج وغالباً ما يكون خطيراً. ومع ذلك، يعلم العلماء منذ فترة طويلة أنه حتى ضمن هذه المجموعة العدوانية، توجد نكهات بيولوجية مختلفة؛ فبعض الخلايا تتصرف مثل نوع معين من خلايا الغدد العرقية، وهي سمة تسمى "التمايز الغدي العرقي"، وغالباً ما تحمل هذه الخلايا مستقبلاً لهرمون يسمى الأندروجين. وبينما كان الباحثون يعلمون منذ سنوات بوجود هذه الخلايا الإيجابية للأندروجين، إلا أنهم لم يفهموا تماماً ما الذي يحركها أو كيف تختلف عن بقية الورم على المستوى الأساسي. ويبقى السؤال هو ما إذا كان وجود هذا المستقبل الوحيد يغير سلوك الخلايا السرطانية نفسها، أم أنه مجرد علامة لنوع مختلف من الأورام.

لقد وضع فريق من الباحثين هدفاً للإجابة على ذلك من خلال النظر في التعليمات الجينية داخل آلاف أورام سرطان الثدي. حيث جمعوا بيانات من أربع مجموعات كبيرة من المرضى، بلغ مجموعها أكثر من ألف حالة، كما فحصوا النشاط الجيني للخلايا الفردية من سبعة وعشرين مريضاً. وبدلاً من مجرد النظر إلى الورم ككل، قاموا بالتركيز بدقة ليروا أي خلايا محددة تحمل مستقبل الأندروجين وماذا كانت تلك الخلايا تفعل مقارنة بجيرانها. ووجدوا أن الأورام التي تحتوي على مستويات عالية من هذا المستقبل كانت متميزة بيولوجياً؛ إذ كانت هذه الأورام تميل إلى أن تكون أقل عدوانية في أنماط نموها، وتحمل طفرات أقل في جين حيوي يتسبب عادة في خروج السرطان عن السيطرة، كما أظهرت مزيجاً مختلفاً من الخلايا المناعية المحيطة بها.

كشفت الدراسة أن وجود مستقبل الأندروجين ليس مجرد تسمية، بل هو علامة على حالة محددة وأبطأ حركة داخل السرطان. فعندما نظر الباحثون إلى الخلايا الفردية، رأوا أن الخلاً التي تحمل المستقبل تقضي وقتاً أطول في مرحلة الراحة من دورة حياتها ووقتًا أقل في الانقسام. وفي المقابل، كانت الخلايا التي لا تحمل المستقبل تستعد بنشاط للانقسام والتكاثر. وكان هذا الاختلاف ثابتاً عبر جميع المجموعات الكبيرة من المرضى الذين درسهم الباحثون. كما أظهرت الأورام ذات المستويات العالية من المستقبل بصمة جينية مختلفة، مع وجود أخطاء أقل في آليات إصلاح الحمض النووي لديها، وتكرار أعلى لطفرة معينة توجد غالباً في السرطانات الأقل عدوانية.

وبعيداً عن الخلايا السرطانية نفسها، تغيرت البيئة المحيطة بالورم أيضاً بناءً على وجود المستقبل. فقد اكتشف الباحثون أن الأورام ذات مستويات الأندروجين العالية تمتلك مشهداً مناعياً مختلفاً؛ إذ تحتوي على عدد أقل من الخلايا المناعية التي تهاجم السرطان مباشرة، والمزيد من نوع من الخلايا المناعية التي تساعد الأورام غالباً على الاختباء من دفاعات الجسم. وقد ارتبط هذا التحول بزيادة النشاط في مسار إشارات يُعرف بقدرته على تهدئة نمو الخلايا وتغيير كيفية تواصل الخلايا مع بعضها البعض. وأشارت البيانات إلى أن مستقبل الأندروجين قد يقوم بتفعيل مجموعة من التعليمات التي تبطئ حركة السرطان بينما تغير في الوقت نفسه "الحي" المحيط بالورم ليكون أقل عدائية تجاه بقاء السرطان.

وعلى الرغم من هذه الاختلافات البيولوجية الواضحة، وجدت الدراسة أن وجود مستقبل الأندروجين لم يضمن حياة أطول للمرضى في المجموعات التي حللها الباحثون. فبينما كانت الأورام تتصرف بطريقة أكثر هدوءاً وأقل صخباً، إلا أن هذا لم يترجم دائماً إلى ميزة ملموسة في البقاء على قيد الحياة في البيانات المتاحة. وهذا يشير إلى أنه بينما يحدد المستقبل نوعاً معيناً من الخلايا السرطانية ذات وتيرة أبطأ، إلا أن عوامل أخرى من المرجح أن تؤثر على النتيجة النهائية للمريض. وقد أشار الباحثون إلى أن عملهم استند إلى تحليل البيانات الجينية من السجلات الموجودة والنماذج الحاسوبية، لذا فإن الآليات الدقيقة وراء هذه التغييرات لا تزال بحاجة إلى تأكيد في بيئة مختبرية.

تقدم هذه النتائج صورة أوضح للتنوع داخل سرطان الثدي ثلاثي السلبية. فمن خلال تحديد مجموعة فرعية من الأورام المتميزة بيولوجياً، والأبطأ في الانقسام، والمحاطة ببيئة مناعية محددة، تساعد هذه الدراسة في تفسير سبب تصرف بعض هذه السرطانات العدوانية بشكل مختلف عن غيرها. وهي تشير إلى أن مستقبل الأندروجين هو مفتاح لفهم نسخة معينة من المرض ذات نمو منخفض، حتى لو لم يوفر بعد علاجاً نهائياً أو مساراً مضموناً لتحسين البقاء على قيد الحياة. ويمكن لهذا التمييز أن يساعد الأطباء في نهاية المطاف على تخصيص العلاجات بدقة أكبر، وإدراك أن ليس كل حالات سرطان الثدي ثلاثية السلبية هي نفسها، حتى عندما تبدو متشابهة تحت المجهر.