Androgen receptor expression is associated with a distinct low-proliferative phenotype in triple-negative breast cancer
本研究表明，三阴性乳腺癌中的雄激素受体表达定义了一种独特的、低增殖的分子亚型，其特征在于特定的基因组改变、增强的 TGFβ 信号传导以及独特的免疫微环境，尽管它并不能独立预测患者的生存期。
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乳腺癌并非一种单一的疾病，而是多种恰好共享同一名称的不同病症的集合。在被称为三阴性乳腺癌的最具侵略性的类型中，细胞缺乏医生通常用药物针对的三种常见受体。这使得该疾病难以治疗，且往往十分危险。然而，科学家早已知晓，即使在这一极具侵略性的群体内部，也存在着不同的生物学特征。某些细胞的行为类似于一种特定类型的汗腺细胞，这种特征被称为顶浆分化（apocrine differentiation），而这些细胞通常携带一种被称为雄激素的激素受体。虽然研究人员多年来一直知道这些雄激素阳性细胞的存在，但他们尚未完全理解是什么驱动了它们，或者在最基础层面上，它们与肿瘤中的其他部分有何不同。问题在于，这种单一受体的存在是改变了癌细胞本身的行为，还是仅仅作为另一种类型肿瘤的标记。
一个研究小组旨在通过观察数千个乳腺癌肿瘤内部的遗传指令来回答这个问题。他们收集了来自四个大型患者组的数据，总计一千多个病例，并还检查了来自27名患者的单个细胞的遗传活动。他们没有仅仅观察整个肿瘤，而是通过缩放视角，观察哪些特定细胞携带雄激素受体，以及这些细胞与其邻近细胞相比在做什么。他们发现，具有高水平这种受体的肿瘤在生物学上是截然不同的。这些肿瘤在生长模式上往往表现得不那么具有侵略性，在一种通常会导致癌症失控的关键基因上的突变较少，并且显示出周围免疫细胞的构成也不同。
研究表明，雄激素受体的存在不仅仅是一个标签，而是癌症处于一种特定的、移动较慢的状态的标志。当研究人员观察单个细胞时，他们看到带有受体的细胞在生命周期的休息阶段停留的时间更长，而分裂的时间更短。相比之下，不带受体的细胞则在积极地准备分裂和增殖。这种差异在他们研究的所有大型患者组中都是一致的。具有高水平受体的肿瘤也显示出不同的遗传特征，其DNA修复机制中的错误较少，且经常出现一种常见于低侵略性癌症的特定突变。
除了癌细胞本身之外，肿瘤周围的环境也会根据受体的存在而发生变化。研究人员发现，具有高水平雄激素的肿瘤具有不同的免疫景观。它们包含较少的通常直接攻击癌症的免疫细胞，以及较多的另一种往往帮助肿瘤躲避身体防御机制的免疫细胞类型。这种转变与一种已知能使细胞生长趋于平静并改变细胞间通信方式的信号通路活性增加有关。数据表明，雄激素受体可能会开启一套指令，在减缓癌症速度的同时，改变肿瘤的“邻里环境”，使其对癌症的生存而言不再那么具有敌意。
尽管存在这些明显的生物学差异，但研究发现，在所分析的患者组中，雄激素受体的存在并不保证患者能获得更长的生存期。虽然这些肿瘤的表现更加平静、不那么疯狂，但这在现有数据中并不总是转化为可衡量的生存优势。这表明，虽然该受体识别出了一种具有较慢节奏的独特癌细胞类型，但其他因素很可能影响了患者的最终结局。研究人员指出，他们的工作是基于对现有记录和计算机模型中的遗传数据进行分析，因此这些变化背后的确切机制仍需在实验室环境中进行证实。
这些发现为三阴性乳腺癌的多样性提供了更清晰的图景。通过识别出一类在生物学上截然不同、分裂速度较慢且被特定免疫环境包围的肿瘤亚型，这项研究有助于解释为什么其中一些侵略性癌症的行为会与其他癌症不同。它表明，雄激素受体是理解这种低生长版本疾病的关键，即便它目前还无法提供确定的治愈方法或保证更好的生存路径。这种区分最终可以帮助医生进行更精准的个体化治疗，意识到即使在显微镜下看起来相似，并非所有的三阴性乳腺癌都是完全相同的。
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