Optimising propofol induction in elderly patients by constraining peak plasma concentration or infusion rate during Eleveld target-controlled infusions: an in silico simulation study

عندما يخضع المريض للتخدير العام، يكون الهدف هو توجيهه من اليقظة إلى حالة من النوم العميق بأمان وسلاسة. ولتحقيق ذلك، غالبًا ما يستخدم أطباء التخدير نظامًا يتم التحكم فيه بواسطة الكمبيوتر لإعطاء كمية دقيقة من عقار يسمى "بروبوفول". هذا النظام، المعروف باسم "التسريب المستهدف بالتحكم" (target-controlled infusion)، يعمل مثل طيار آلي متطور. فبدلاً من أن يقوم الطبيب بدفع حقنة يدويًا، يقوم الكمبيوتر بحساب السرعة التي يجب بها ضخ العقار للوصول إلى تركيز محدد في دم المريض، والأهم من ذلك، في الموقع في الدماغ حيث يبدأ مفعول العقار. وتكمكمن الصعوبة في التوقيت: إذ يجب أن ينتقل العقار من الدم إلى الدماغ، وهذه الرحلة تستغرق وقتًا. وإذا حاول الكمبيوتر إيصال العقار إلى الدماغ بسرعة كبيرة جدًا، فإنه غالبًا ما يضطر إلى إغراق مجرى الدم بجرعة أولية ضخمة. وهذا يخلق ارتفاعًا مؤقتًا في كمية العقار المتداولة في الدم، وهي كمية أعلى بكثير مما هو مطلوب فعليًا في الدماغ. وبالنسبة لشاب سليم، قد يكون هذا الارتفاع أمرًا يمكن السيطرة عليه، ولكن بالنسبة لمريض مسن يعاني من قلب هش، فإن مثل هذا الارتفع المفاجئ يمكن أن يسبب انخفاضًا خطيرًا في ضغط الدم.

أصبحت هذه المشكلة ملحوحة بشكل خاص مع نموذج حاسوبي جديد وعالي الدقة يُستخدم لتوجيه عمليات تسليم الأدوية هذه، والمعروف باسم "نموذج إيفيلد" (Eleveld model). وبينما يعمل هذا النموذج بشكل جيد مع الناس من جميع الأعمار وأشكال الأجسام، إلا أن لديه سمة خاصة: فهو يفترض أن العقار ينتقل من الدم إلى الدماغ ببطء أكثر مما كانت تفترضه النماذج القديمة. وللتعويض عن هذه الرحلة الأبطأ والوصل إلى مستوى النوم المطلوب بسرعة، يحسب الكمبيوتر أنه يجب عليه تقديم دفعة أولية أكبر من العقار. وينتج عن ذلك ارتفاع أكبر في تركيز العقار في الدم، وهو أمر محفوف بالمخاطر لكبار السن الذين لا يستطيعون تحمل التغيرات المفاجعة في استقرارهم القلبي الوعائي. والسؤال الذي طرحه الباحثون هو ما إذا كان بإمكانهم إبطاء عملية التسليم بما يكفي لتجنب هذا الارتفاع الخطير دون جعل عملية بدء التخدير تستغرق وقتًا طويلًا جدًا.

ولإيجاد الإجابة، أجرى باحث يدعى جورج تشونج في مستشفى كونكورد ريبيتريشن العام سلسلة من المحاكاة الحاسوبية. هو لم يختبر مرضى حقيقيين؛ بل بدلاً من ذلك، أنشأ تمثيلاً رقميًا لرجل يبلغ من العمر 80 عامًا، يزن 70 كيلوغرامًا وطوله 170 سنتيمترًا. قام ببرمجة هذا المريض الافتراضي لتلقي البروبوفول باستخدام نموذج "إيفيلد"، بهدف الوصول إلى مستوى معين من تركيز العقار في الدماغ لتحفيز النوم. يتضمن النهج القياسي، الذي يعمل كمعيار للمقارنة، قيام الكمبيوتر بتسليم دفعة سريعة وعالية الحجم من العقار للوصول إلى الهدف بأسرع ما يمكن. في هذا السيناريو القياسي، قام الكمبيوتر بتسليم جرعة أولية قدرها 94 ملليغرامًا خلال حوالي 28 ثانية. نجحت هذه الطريقة في الوصول إلى تركيز الدماغ المستهدف في 250 ثانية، لكنها تسببت في ارتفاع مستوى العقار في الدم ليصل إلى ذروة قدرها 14.1 ميكروغرام لكل ميلي لتر.

اختبر الباحث استراتيجيتين مختلفتين لمعرفة ما إذا كان بإمكانه منع ذلك الارتفاع العالي. تضمنت الاستراتيجية الأولى إخبار الكمبيوتر ألا يسمح أبدًا لتركيز العقار في الدم بالارتفاع فوق حد معين آمن. أما الاستراتيجية الثانية، فكانت إخبار الكمبيوتر ألا يضخ العقار أبدًا بمعدل أسرع من معدل معين وأبطأ. وفي كلتا الحالتين، سُمح للكمبيوتر باستغراق وقت أطول قليلاً للوصول إلى الهدف النهائي في الدماغ، لكن كان ممنوعًا عليه تمامًا إحداث طفرة هائلة في الدم. وأظهرت النتائج أن هذه القيود نجحت بشكل ملحوظ. فمن خلال قبول تأخير قدره 68 ثانية فقط — أي أن المريض وصل إلى مستوى النوم المستهدف في 318 ثانية بدلاً من 250 ثانية — استطاع الباحثون تقليل ذروة كمية العقار في الدم بشكل كبير.

عندما تم تقييد الكمبيوتر بمعدل التسريب الأقصى، انخفض تركيز الدم الذروي بنسبة 32 بالمئة، لينخفض إلى 9.6 ميكروغرام لكل ميلي لتر. وعندما تم تقييد الكمبيوتر بتركيز الدم الأقصى نفسه، كان الانخفاض أكثر أهمية، حيث قلل الذروة بنسبة 52 بالمئة لتصل إلى 6.7 ميكروغرام لكل ميلي لتر فقط. ولعل الأمر الأكثر أهمية هو أن هذه التغييرات لم تتطلب أن يتلقى المريض أكثر أو أقل من إجمالي كمية العقار خلال أول 15 دقيقة. ظل إجمالي كمية البروبوفول المستخدمة متطابقًا تقريبًا عبر جميع الطرق الثلاث، حيث لم يختلف سوى بضعة ملليغرامات. كان الفرق الأساسي ببساطة هو كيفية تسليم ذلك العقار: إما كفيضان واحد غامر، أو كتدفق أكثر تحكمًا وثباتًا يتجنب الذروة الخطيرة.

تشير الدراسة إلى أنه بالنسبة للمرضى المسنين، فإن المقايضة تعتبر إيجابية للغاية. فمن خلال قبول تأخير يقل عن دقيقة واحدة، يمكن لطبيب التخدير تقليل خطر حدوث انخفاض خطير في ضغط الدم إلى النصف، دون تغيير إجمالي كمية العقار التي يتلقاها المريض. ويشير الباحث إلى أنه بينما تعتمد هذه النتائج بالكامل على عمليات المحاكاة الحاسوبية، إلا أنها توفر سببًا رياضيًا قويًا للاعتقاد بأن إبطاء عملية بدء التخدير يمكن أن يحمي القلوب الضعيفة. كما تسلط الدراسة الضوء على فائدة عصبية محتملة؛ إذ ترتبط عمليات البدء السريعة التي تسبب ارتفاعات عالية في العقار بمستويات أعمق من تثبيط الدماغ، والتي يمكن أن تؤدي أحيانًا إلى الارتباك بعد الجراحة. وقد يكون البدء الأكثر سلاسة وبطئًا أكثر قدرة على الحفاظ على النشاط الدماغي الطبيعي أثناء الانتقال إلى النوم.

حالياً، يتم برمجة العديد من مضخات التسريب المستخدمة في المستشفيات لإعطاء الأولوية للسرعة قبل كل شيء، حيث تقوم تلقائيًا بتسليم الدفعة الأولية الكبيرة المطلوبة وفقًا للإعدادات القياسية. ويقترح الباحث أن بإمكان الشركات المصنعة للمضخات تحديث برامجها للسماح للأطباء بوضع حدود على سرعة تسليم العقار أو على مدى ارتفاع تركيز العقار في الدم. وهذا من شأنه أن يمنح الأطباء أداة بسيطة لتخصيص عملية بدء التخديد للمرضى الضعفاء، مما يوازن بين الحاجة إلى السرعة والحاجة إلى السلامة. ولمساعدة تصور هذا التوازن، قام الباحث حتى بإنشاء أداة بسيطة عبر الإنترنت تظهر كيف يؤثر تغيير سرعة التسليم على مستويات ذروة العقار، مما يسمح للأطباء برؤية المقايضة في الوقت الفعلي. وبينما تبرز الحاجة إلى تجارب سريرية في العالم الحقيقي لتأكيد أن هذه التنبؤات الحاسوبية تترجم إلى نتائج أفضل للمرضى الفعليين، فإن المحاكاة تقدم مسارًا واضحًا وعمليًا: البداية الأبطأ قليلاً قد تكون هي الطريقة الأكثر أمانًا للبدء.