Optimising propofol induction in elderly patients by constraining peak plasma concentration or infusion rate during Eleveld target-controlled infusions: an in silico simulation study

全身麻酔を受ける際、目標は患者を覚醒状態から深い眠りへと、安全かつスムーズに導くことです。これを実現するために、麻酔科医はしばしば、プロポフォールと呼ばれる薬剤を精密な量で投与する、コンピュータ制御のシステムを使用します。ターゲット制御注入（TCI）として知られるこのシステムは、洗練されたオートパイロットのような役割を果たします。医師が手動で注射器を押す代わりに、コンピュータが、血液中の特定の濃度、そしてより重要なことに、薬が作用する脳内の部位における濃度に到達するために、どのくらいの速さで薬をポンプ注入すべきかを正確に計算します。課題はタイミングにあります。薬が血液から脳へと移動する必要があり、この旅には時間がかかるからです。もしコンピュータが脳への到達を急ごうとすれば、多くの場合、血液中に膨大な初期投与量を送り込まなければなりません。これにより、血液中に循環する薬剤の量が、実際に脳で必要とされる量よりもはるかに高い、一時的なスパイク（急上昇）が生じます。健康な若者であれば、このスパイクは対処可能かもしれませんが、脆弱な心臓を持つ高齢の患者にとって、このような突然の急増は危険な血圧低下を引き起こす可能性があります。

この問題は、薬の投与をガイドするために使用される、より新しく非常に正確なコンピュータモデルである「Eleveldモデル」を使用する際に特に顕著になりました。このモデルはあらゆる年齢や体型の患者に対してうまく機能しますが、特有の癖があります。それは、薬が血液から脳へ移動する速度を、従来のモデルよりも遅いと想定している点です。この遅い移動を補い、目的の睡眠レベルに素早く到達するために、コンピュータはより大きな初期バースト（一気注入）を行う必要があると計算します。その結果、血液中の濃度がさらに大きく跳ね上がり、これは心血管系の安定性が低い高齢者にとってリスクとなります。研究者が問いかけたのは、導入（麻酔の開始）が長くなりすぎることなく、危険なスパイクを避けるために、投与速度を十分に遅らせることができるかどうかでした。

この答えを見つけるため、コンコード・リパトリエーション総合病院のジョージ・ジョン中氏は、一連のコンピュータ・シミュレーションを実施しました。彼は実際の患者をテストしたのではなく、体重70キログラム、身長170センチメートルの80歳の男性のデジタル表現を作成しました。彼は、この仮想の患者が、睡眠を誘発するための特定の脳内薬剤濃度を目指してプロポフォールを受け取るよう、仮想の患者をプログラムしました。比較の基準となる標準的なアプローチでは、コンピュータは目標にできるだけ早く到達するために、高容量の薬剤を急速に注入します。この標準的なシナリオでは、コンピュータは約28秒間で94ミリグラムの初期投与を行い、250秒で目標の脳内濃度に到達しましたが、これにより血液中の薬剤レベルはピーク時に14.1マイクログラム毎ミリリットルまで急上昇しました。

次に、研究者は、その高いスパイクを防ぐことができるかどうかを確認するために、2つの異なる戦略をテストしました。第一の戦略は、血液中の濃度が特定の安全な制限値を超えないようにコンピュータに指示することでした。第二の戦略は、特定のより遅い速度を超えて薬をポンプ注入しないようにコンピュータに指示することでした。どちらの場合も、コンピュータは最終的な脳内の目標に到達するまで多少の時間を要することを許容されましたが、血液中に大規模な急増を作ることは厳格に禁止されました。結果は、これらの制約が驚くほど効果的であることを示しました。わずか68秒の遅延（つまり、患者が目標の睡眠レベルに達するまでの時間が250秒ではなく318秒になること）を受け入れるだけで、研究者は血液中の薬剤のピーク量を劇的に減少させることができました。

コンピュータが最大注入速度によって制限された場合、ピーク時の血液濃度は32パーセント低下し、9.6マイクログラム毎ミリリットルまで下がりました。コンピュータが血液濃度そのものの最大値によって制限された場合、その低下はさらに顕著で、ピークは52パーセント減少し、わずか6.7マイクログラム毎ミリリットルとなりました。おそらく最も重要なことは、これらの変更によって、最初の15分間に患者が投与される総薬剤量が大幅に増えたり減ったりすることはなかったという点です。使用されたプロポフォールの総量は、3つの方法すべてでほぼ同一であり、数ミリグラムの違いしかありませんでした。主な違いは、単にその薬がどのように投与されたか、つまり、一度に圧倒的な洪水のように流し込むか、あるいは危険なピークを避けるための、より制御された一定のストリームとして流すかという点でした。

この研究は、高齢患者にとって、このトレードオフが非常に有利なものであることを示唆しています。1分未満の遅延を受け入れることで、麻酔科医は、患者に投与する総薬剤量を変えることなく、危険な血圧低下のリスクを半分に減らせる可能性があります。研究者は、これらの知見はあくまでコンピュータ・シミュレーションに基づいたものであるものの、導入プロセスを遅らせることが、脆弱な心臓を保護するという強力な数学的根拠を提供していると述べています。また、研究は潜在的な神経学的メリットについても強調しています。高い薬剤スパイクを引き起こす急速な導入は、より深いレベルの脳抑制に関連しており、これは術後の混乱につながることがあります。よりスムーズで緩やかな導入は、睡眠への移行期における自然な脳活動をより多く維持できる可能性があります。

現在、病院で使用されている多くの輸液ポンプは、スピードを最優先するようにプログラムされており、標準的な設定で必要とされる大きな初期ボーラス（一気注入）を自動的に投与します。研究者は、ポンプメーカーがソフトウェアを更新し、臨床医が薬剤の投与速度や血液濃度が上昇できる上限を設定できるようにすることを提案しています。これにより、医師は、脆弱な患者のために、スピードの必要性と安全性の必要性のバランスを取りながら、導入をカスタマイズするためのシンプルなツールを持つことができます。このバランスを可視化するために、研究者は、投与速度の変化がピーク時の薬剤レベルにどのように影響するかを示す簡単なオンラインツールも作成しました。これにより、臨床医はリアルタイムでトレードオフを確認できます。コンピュータの予測が実際の患者に対してより良い結果をもたらすことを確認するには、現実世界での臨床試験が必要ですが、このシミュレーションは明確で実用的な道筋を示しています。つまり、少しゆっくりとしたスタートが、最も安全な方法になる可能性があるということです。