Second multistate outbreak of tuberculosis caused by a bone allograft product

Diese Studie berichtet über einen zweiten multistatalen Tuberkuloseausbruch, der mit einem Knochenallograft-Produkt in Verbindung steht, und hebt kritische Lücken in den aktuellen Spenderrisikobewertungs- und Gewebetestprotokollen hervor, die das Nachweisen von *Mycobacterium tuberculosis* erst nach Eintritt des Ausbruchs ermöglichten, was bei den Empfängern zu erheblicher Morbidität und Mortalität führte.

Das Wesentliche

Stellen Sie sich den menschlichen Körper als ein Haus vor, das manchmal Reparaturen benötigt. Wenn eine Wand beschädigt ist, verwenden Ärzte möglicherweise einen „Flicken" aus dem Knochen eines anderen Menschen, um die Reparatur zu unterstützen. Dieser Flicken wird als Knochenallograft bezeichnet. Normalerweise sind diese Flickenteppiche sicher, doch in dieser Geschichte erwies sich eine bestimmte Charge von Knochenflicken als gefährlich, weil sie einen stillen, unsichtbaren Feind verbargen: Tuberkulose (TB).

Hier ist die Geschichte dessen, was geschah, einfach erklärt:

Der unsichtbare Mitfahrer

Im Jahr 2023 starb ein Mann in den 70er Jahren. Bevor er starb, litt er an Lungenentzündung und Verwirrtheit, doch die Ärzte erkannten nicht, dass er auch eine aktive Tuberkulose hatte. Da die TB nicht entdeckt wurde, wurden seine Knochen entnommen, um diese „Flicken" für andere Menschen herzustellen.

Stellen Sie sich die Knochenbank wie eine Bäckerei vor. Normalerweise überprüfen sie die Zutaten, um sicherzustellen, dass niemand krank ist. Doch in diesem Fall wusste der „Bäcker" (das Gewebewiederherstellungsteam) nicht, dass das „Mehl" (die Knochen des Spenders) kontaminiert war. Sie stellten 50 Einheiten Knochenprodukt her und versendeten sie an Krankenhäuser und Zahnarztpraxen in neun verschiedenen Bundesstaaten.

Der Ausbruch nimmt seinen Lauf

Sobald diese Knochenflicken bei 36 Personen implantiert wurden (meist für Rückenoperationen, einige für zahnärztliche Eingriffe), begann sich die verborgene TB-Bakterien zu regen.

• Die Infektion: Von den 36 Personen, die den Knochen erhielten, infizierten sich 27 mit TB. Es ist, als würde man einen Samen pflanzen, der in ihrem Körper zu einem Unkraut heranwächst.
• Die Krankheit: Bei 11 dieser Personen wurde die Infektion stark genug, um sie tatsächlich krank zu machen. Die Bakterien griffen ihre Wirbelsäulen, Lungen und sogar ihr Gehirn an.
• Die Tragödie: Leider starben drei Menschen an der TB. Zwei starben innerhalb eines Jahres nach der Operation, und eine dritte Person starb fast drei Jahre später. Diese dritte Person hatte ihre Medikamente vorzeitig abgesetzt, und als ihr Immunsystem später geschwächt wurde, kehrte die TB mit Wucht zurück.

Die Detektivarbeit

Als Ärzte in verschiedenen Bundesstaaten begannen, Patienten mit seltsamen Infektionen nach Rückenoperationen zu sehen, erkannten sie, dass etwas nicht stimmte. Es war, als würden ein paar verschiedene Städte dieselbe seltsame Krankheit bemerken und erkennen, dass sie alle Lebensmittel von demselben schlechten Lieferanten bezogen hatten.

Die CDC (die nationalen Gesundheitsdetektive) und die FDA griffen ein. Sie spürten das Problem bis zu dieser einen spezifischen Charge von Knochen zurück.

• Das Testversagen: Als sie den Knochen vor dem Versand testeten, fand ein hochtechnischer „Schnüffel"-Test (PCR) die TB nicht. Es war, als würde man versuchen, eine einzelne Nadel in einem Heuhaufen mit einem Metalldetektor zu finden, der nicht empfindlich genug war.
• Die echte Entdeckung: Sie fanden die TB erst, als sie die Bakterien in einer Laborschale (Kultur) nachdem der Ausbruch bereits im Gange war, anzüchteten. Selbst dann fanden sie sie nur in 2 von 6 übrig gebliebenen Knochen-Einheiten. Das bedeutet, die Bakterien waren da, aber sie verbargen sich so gut, dass Standardtests sie übersehen hatten.

Warum das wichtig ist

Diese Arbeit zeigt uns, dass wir trotz all unserer modernen Technologie noch Lücken in unserem Sicherheitsnetz haben.

1. Spender werden nicht immer perfekt gescreent: Der Mann, der die Knochen spendete, hatte Symptome einer TB (Husten, Gewichtsverlust, Verwirrtheit), doch niemand verknüpfte die Punkte, bevor seine Knochen verwendet wurden.
2. Tests sind kein Zauberwerk: Die damals verwendeten Standardtests konnten nicht garantieren, dass der Knochen frei von TB war, insbesondere weil der Knochen so verarbeitet wurde, dass die Zellen „am Leben" blieben, was es schwieriger macht, ihn zu sterilisieren, ohne die Zellen zu töten.
3. Ärzte müssen wachsam sein: Der Ausbruch wurde nur gestoppt, weil Ärzte aufmerksam waren. Sie erkannten das Muster, meldeten es und stellten die Verwendung des schlechten Knochens ein.

Die Lehre

Die Arbeit kommt zu dem Schluss, dass wir, auch wenn wir versuchen können, gesündere Spender auszuwählen und die Knochen besser zu testen, vielleicht nie zu 100 % sicher sein können, dass ein Knochenflicken frei von TB ist. Daher ist das Wichtigste, dass Ärzte jeden, der eine Knochentransplantation erhält, genau beobachten. Wenn etwas falsch aussieht, müssen sie sofort sprechen, damit die „schlechte Charge" vom Regal genommen werden kann, bevor sie mehr Menschen verletzt.

Kurz gesagt: Eine verborgene Krankheit bei einem Spender führte zu einer landesweiten Panik. Standardtests übersehen sie, aber aufmerksame Ärzte fingen sie rechtzeitig auf, um viele Leben zu retten, wenn auch nicht alle. Es ist eine Erinnerung daran, dass in der Medizin manchmal das beste Sicherheitsnetz ein wachsames menschliches Auge ist.

Technische Zusammenfassung

Technischer Zusammenfassung: Zweiter multistaatlicher Ausbruch von Tuberkulose, verursacht durch ein Knochen-Allograft-Produkt

Problemstellung
Das Screening auf Tuberkulose (TB) ist für potenzielle Gewebespender nicht verpflichtend, was eine Schwachstelle in der Sicherheit von Allograft-Produkten darstellt. Dieser Beitrag behandelt ein kritisches Versagen im Bereich der öffentlichen Gesundheit: einen zweiten landesweiten Ausbruch der Übertragung von Mycobacterium tuberculosis, der im Jahr 2023 mit einem Knochen-Allograft-Produkt in Verbindung stand. Dieses Ereignis folgte einem ähnlichen Ausbruch im Jahr 2021 und weist auf anhaltende Lücken bei der Spenderauswahl und den Protokollen zur Gewebeuntersuchung hin. Das spezifisch untersuchte Problem umfasste die Morbidität, Mortalität und die Übertragungsdynamik unter den Empfängern eines kontaminierten, kryokonservierten, lebendzellhaltigen Knochenmatrix-Produkts, das von einem verstorbenen Spender stammte, bei dem eine aktive TB nicht erkannt worden war.

Methodik
Die Studie verwendete ein prospektives Kohortendesign und eine umfassende Untersuchung im Bereich der öffentlichen Gesundheit:

• Identifizierung der Kohorte: Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) arbeiteten mit dem Gewebeproduzenten und den Gesundheitsbehörden zusammen, um alle 36 Empfänger des betroffenen Produktchargen (49 implantierte Einheiten) in neun Bundesstaaten zwischen Februar und Juni 2023 zu identifizieren.
• Klinische Bewertung: Von Juli 2023 bis Juli 2024 wurde eine prospektive Kohortenstudie durchgeführt. Standardisierte Fallberichtsbögen dienten der Erfassung von demografischen, klinischen, laborchemischen und bildgebenden Daten. Die Empfänger wurden basierend auf dem mikrobiologischen Nachweis (Kultur oder Nukleinsäure-Amplifikationstests) oder bildgebenden Nachweisen einer TB-Erkrankung klassifiziert.
• Pathologie und Genomik: Postmortale Untersuchungen wurden an einem verstorbenen Empfänger durchgeführt, einschließlich immunhistochemischer Färbung und PCR. Die Ganzgenomsequenzierung (WGS) und die multilokale Sequenztypisierung wurden an M. tuberculosis-Isolaten von vier Empfängern und zwei ungenutzten Produkteinheiten durchgeführt, um die genetische Verwandtschaft festzustellen.
• Spender- und Produktuntersuchung: Die medizinische Vorgeschichte des Spenders, das Interview zur Risikobewertung sowie die Aufzeichnungen der letzten Krankenhausaufenthalte wurden überprüft. Ungenutzte Produkteinheiten wurden mittels Echtzeit-PCR und mykobakterieller Kultur (flüssige und feste Nährmedien) getestet.

Hauptergebnisse

• Übertragung und Infektion: Von den 36 Empfängern entwickelten 27 (77 %) eine M. tuberculosis-Infektion (positiver Interferon-Gamma-Freisetzungs-Assay). Elf Empfänger (31 %) entwickelten eine aktive TB-Erkrankung, mit einem Median der Zeit bis zur Diagnose von 72 Tagen nach der Implantation.
• Klinische Manifestationen: Die Erkrankungsherde umfassten die Wirbelsäule/paravertebrale Weichteile (9 Fälle), die Lunge (4), das zentrale Nervensystem (2) und die Lymphknoten (1). Bildgebende Verfahren der Wirbelsäule zeigten häufig Abszesse, Flüssigkeitsansammlungen, Osteomyelitis oder Diszitis.
• Morbidität und Mortalität: Zwei Empfänger verstarben innerhalb von 12 Monaten nach Entdeckung des Ausbruchs (70 bzw. 113 Tage nach der Operation), wobei TB als Todesursache angegeben wurde. Ein dritter Empfänger verstarb im Jahr 2025, fast drei Jahre nach der Implantation, nach Einstellung der Behandlung und Einleitung einer immunsuppressiven Therapie.
• Behandlungsergebnisse: Alle 36 Empfänger begannen eine empirische Multidrogentherapie. Während 32 die Therapie abschlossen, brachen zwei diese vorzeitig ab. Vier Empfänger benötigten zusätzliche chirurgische Eingriffe, einschließlich der Entfernung des Allografts.
• Spender- und Produktanalyse: Der Spender, ein Mann in den 70ern, verstarb an einer Pneumonie und septischem Schock ohne dokumentierte TB-Tests vor dem Tod. Er zeigte Symptome, die mit einer TB übereinstimmten (chronischer Husten, Gewichtsverlust, Fieber).
  • Diskrepanz bei den Tests: Die PCR-Tests des Produkts vor und nach der Verteilung waren durchgehend negativ für M. tuberculosis.
  • Kulturergebnisse: M. tuberculosis wurde durch Kultur nur bei 2 von 6 ungenutzten Produkteinheiten isoliert, die nach Entdeckung des Ausbruchs getestet wurden.
  • Genomische Beweise: Die WGS bestätigte, dass die Isolate von Empfängern und ungenutzten Einheiten einen einzigartigen Sequenztyp teilten, der sich um 0–2 Einzelnukleotid-Polymorphismen unterschied, was eine gemeinsame Quelle bestätigte.

Hauptbeiträge

• Dokumentation eines zweiten Ausbruchs: Der Beitrag liefert die erste umfassende Beschreibung von Morbidität und Mortalität für den zweiten multistaatlichen TB-Ausbruch im Zusammenhang mit Knochen-Allografts und hebt hervor, dass solche Ereignisse keine isolierten Vorfälle sind.
• Grenzen des aktuellen Screenings: Die Studie zeigt, dass PCR-Tests von Gewebeprodukten aufgrund einer geringen bakteriellen Last falsch-negative Ergebnisse liefern können und dass standardisierte Risikobewertungen für Spender eine aktive TB bei Spendern mit unspezifischen Symptomen (z. B. Sepsis unbekannter Ätiologie) nicht erkennen können.
• Genomische Bestätigung: Der Einsatz der Ganzgenomsequenzierung verband den Spender, das ungenutzte Produkt und die Empfänger eindeutig, wodurch der Übertragungsweg trotz negativer initialer PCR-Ergebnisse bestätigt wurde.
• Verzögerte Mortalität: Der Fall des Empfängers, der fast drei Jahre nach der Implantation verstarb, unterstreicht die lange Latenzzeit und das Potenzial für verzögerte tödliche Verläufe, wenn die Behandlung unterbrochen wird oder der Empfänger immungeschwächt wird.

Bedeutung und Behauptungen
Die Autoren behaupten, dass dieser Ausbruch anhaltende Mängel in der Sicherheit der Gewebetransplantation in den Vereinigten Staaten aufzeigt. Insbesondere behaupten sie Folgendes:

1. Lücken bei der Spenderauswahl: Die Einhaltung der FDA-Richtlinien, die die Gewebeentnahme bei Spendern mit Sepsis verbieten, hätte diesen Ausbruch verhindert, da der Spender eine Sepsis und eine Pneumonie aufwies, die mit einer TB vereinbar waren.
2. Einschränkungen der Tests: Obwohl die mykobakterielle Kultur von gespendetem Gewebe das Risiko verringern könnte, kann es dieses nicht eliminieren, wie die Tatsache belegt, dass nur 2 von 6 ungenutzten Einheiten kultiviert positiv waren. Darüber hinaus schließt die Verarbeitung von lebendzellhaltigen Produkten Sterilisationsmethoden aus, die den Erreger abtöten würden.
3. Klinische Wachsamkeit: Die Entdeckung dieses Ausbruchs beruhte darauf, dass Kliniker Ähnlichkeiten zum Ereignis von 2021 erkannten und unerwünschte Ereignisse meldeten. Die Autoren betonen, dass die Meldung weiterhin freiwillig ist und dass Kliniker Empfänger aktiv überwachen und unerwünschte Ereignisse bei Gewebeeinrichtungen und Gesundheitsbehörden melden müssen.
4. Systemische Empfehlungen: Der Beitrag unterstützt Empfehlungen für eine verbesserte informierte Einwilligung bezüglich des Risikos übertragbarer Krankheiten und die Entwicklung elektronischer Biovigilanzsysteme, um die Rückverfolgbarkeit und die systematische Meldung unerwünschter Ereignisse sicherzustellen.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass zwar eine verbesserte Spenderauswahl und eine Kulturtestung vor der Verteilung das Übertragungsrisiko verringern könnten, diese Maßnahmen jedoch nicht ausreichen, um es vollständig zu eliminieren, was ein robustes System der Überwachung nach der Transplantation und eine schnelle Meldung erfordert.