329 पेपर
यह शोध पत्र पारंपरिक डिजाइनों की जटिल संरेखण चुनौतियों को दूर करते हुए, तेज़, उच्च-रिज़ॉल्यूशन, बहु-रंगीन वॉल्यूमेट्रिक फ्लोरेसेंस इमेजिंग को सक्षम करने के लिए, व्यावसायिक रूप से उपलब्ध घटकों का उपयोग करके एक सिंगल-ऑब्जेक्टिव ऑब्लिक प्लेन माइक्रोस्कोप के निर्माण और लक्षण वर्णन के लिए एक विस्तृत प्रोटोकॉल प्रस्तुत करता है।
माइक्रोसेकंड-स्केल मॉलिक्यूलर डायनेमिक्स सिमुलेशन को फ्री एनर्जी परटर्बेशन गणनाओं के साथ संयोजित करके, यह अध्ययन स्पष्ट करता है कि कैसे Mg2+ समन्वय और सबस्ट्रेट बाइंडिंग सहक्रियात्मक रूप से PCAT1 ट्रांसपोर्टर की इनवर्ड-फेसिंग कन्फर्मेशन को स्थिर करते हैं, जिसमें Lys525 को ATP स्थिरीकरण के लिए प्रमुख अवशेष के रूप में पहचाना गया है और इस ABC एक्सपोर्टर में न्यूक्लियोटाइड रिकग्निशन का एक व्यापक आणविक मॉडल प्रदान किया गया है।
यह अध्ययन HCN चैनल आइसोफॉर्म 1-4 के साइक्लिक-न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग डोमेन में cAMP के पूर्ण बाइंडिंग मुक्त ऊर्जा (absolute binding free energy) को निर्धारित करने के लिए ऑल-एटम मॉलिक्यूलर डायनेमिक्स सिमुलेशन और फ्री-एनर्जी परटर्बेशन गणनाओं का उपयोग करता है, जिससे cAMP मॉड्यूलेशन के प्रति उनकी विभेदात्मक संवेदनशीलता के अंतर्निहित आणविक तंत्रों को स्पष्ट किया जा सके।
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि जबकि एक अंतर्निहित रूप से अव्यवस्थित (intrinsically disordered) माइटोकॉन्ड्रियल लोकलाइज़ेशन पेप्टाइड में एकल-अवशेष प्रतिस्थापन (single-residue substitutions) इसके स्थिर फोल्डिंग के समग्र अभाव को परिवर्तित नहीं करते हैं, वे स्थानीय संरचनात्मक प्राथमिकताओं और अंतर्निहित मुक्त-ऊर्जा परिदृश्य (free-energy landscape) को सूक्ष्म रूप से नया आकार देते हैं, जो अनुक्रम-निर्भर संरचनात्मक पूर्वाग्रह (sequence-dependent conformational bias) के माध्यम से लक्ष्यीकरण दक्षता को नियंत्रित करने वाले एक तंत्र का सुझाव देते हैं।
यह अध्ययन एक नवीन सिंगल-ऑन-पेयर्ड (Single-on-Paired) प्रयोगात्मक तैयारी और कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग को संयोजित करता है ताकि यह प्रदर्शित किया जा सके कि पेरिनेक्सस (perinexus) में सोडियम चैनलों द्वारा मध्यस्थता प्राप्त इफेप्टिक कपलिंग (ephaptic coupling), विशेष रूप से जब गैप जंक्शन कंडक्टेंस कम हो जाता है, शारीरिक सोडियम स्थितियों के तहत अंतरकोशिकीय हृदय चालन (intercellular cardiac conduction) के लिए पर्याप्त सहायता प्रदान करती है।
यह अध्ययन एक लिपिड बाइलेयर में अंतर्निहित, पूर्ण-लंबाई वाले, ग्लाइकोसिलेटेड HIV-1 Env ट्राइमर के ऑल-एटम मॉलिक्यूलर डायनेमिक्स सिमुलेशन का उपयोग करता है ताकि यह प्रकट किया जा सके कि मेम्ब्रेन-प्रॉक्सिमल एक्सटर्नल रीजन और ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन की अंतर्निहित लचीलापन कैसे रिसेप्टर जुड़ाव और फ्यूजन को सुगम बनाता है और एंटीबॉडी एपिटोप एक्सेसिबिलिटी के बारे में अंतर्दृष्टि प्रदान करता है।
यह अध्ययन यह प्रदर्शित करके वेरिएंट व्याख्या के लिए फोल्डएक्स (FoldX)-आधारित फोल्डिंग ऊर्जा अनुमानों के उपयोग को मान्य करता है कि, मध्यम समग्र सहसंबंध गुणांकों के बावजूद, मेगा-स्केल डेटा का व्यवस्थित विश्लेषण एक मजबूत रैखिक संबंध प्रकट करता है जिसे संरचनात्मक अनुमानों को एकत्रित करके और आउटलेर्स (outliers) की पहचान करके परिष्कृत किया जा सकता है, जिससे कम-विश्वास वाले भविष्यवाणियों को चिह्नित करने और प्रोटीन स्थिरता मूल्यांकन में सुधार करने के लिए एक मजबूत ढांचा स्थापित होता है।
एक मल्टी-एजेंट रीइन्फोर्समेंट लर्निंग मॉडल का उपयोग करते हुए, यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि सामाजिक सूचना की गुणवत्ता और पर्यावरणीय अस्थिरता संयुक्त रूप से सामूहिक खोज रणनीतियों को निर्धारित करते हैं, जहाँ निम्न-गुणवत्ता वाले संकेत स्थिर परिवेश में नाजुक समन्वय उत्पन्न करते हैं जबकि उच्च-गुणवत्ता वाली प्रतिफल सूचना अस्थिर वातावरण में लचीली, अनुकूलन योग्य व्यवहारिक विविधता को सक्षम बनाती है।
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि प्रारंभिक जेनोपस (Xenopus) भ्रूणों में सुदृढ़ सिलियरी प्रवाह (ciliary flows), सटीक मल्टीसिलियेटेड कोशिका पैटर्निंग पर निर्भर रहने के बजाय, समग्र सिलियरी वेग द्वारा संचालित एक लचीले तरल ढाल के माध्यम से रोगजनकों के विरुद्ध प्रभावी सुरक्षा प्रदान करते हैं।
G-screen एक स्केलेबल, रिसेप्टर-अवेयर वर्चुअल स्क्रीनिंग फ्रेमवर्क है जो एक फ्लेक्सिबल ग्लोबल अलाइनमेंट एल्गोरिदम का उपयोग करके उम्मीदवार लिगेंड्स को एक संदर्भ संरचना के साथ तेजी से संरेखित करके और रिसेप्टर-व्युत्पन्न फार्माकोफोर्स का मूल्यांकन करके प्रतिस्पर्धी अर्ली एनरिचमेंट प्राप्त करता है, जो प्रभावी रूप से लिगैंड-आधारित विधियों की गति को डॉकिंग की संरचनात्मक सटीकता के साथ जोड़ता है।