Simulation and inference methods for non-Markovian stochastic biochemical reaction networks
यह शोध पत्र मनमाने (arbitrary) इंटर-इवेंट समय वितरणों को संभालने के लिए नेक्स्ट रिएक्शन और -लीपिंग एल्गोरिदम का सामान्यीकरण करके और एक कपलिंग स्कीम पेश करके नॉन-मार्कोवियन बायोकेमिकल रिएक्शन नेटवर्क के लिए कुशल स्टोकेस्टिक सिमुलेशन और इन्फरेंस विधियों को विकसित करता है, जो मल्टीलेवल मोंटे कार्लो और मल्टीफिडेलिटी दृष्टिकोणों के माध्यम से पर्याप्त कम्प्यूटेशनल लाभ सक्षम करता है।
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कोशिका के भीतर का जीवन एक अराजक, शोर-शराबे वाली जगह है। अणु आपस में टकराते हैं, प्रतिक्रिया करते हैं और यादृच्छिकता के निरंतर तूफान में रूपांतरित होते हैं। दशकों से, वैज्ञानिकों ने इन आणविक अंतःक्रियाओं को तात्कालिक झटकों की एक श्रृंखला के रूप में मानकर, इस अराजकता को समझने के लिए गणितीय मॉडलों का उपयोग किया है। इन पारंपरिक मॉडलों में, एक बार जब कोई प्रतिक्रिया शुरू होती है, तो वह तुरंत समाप्त हो जाती है, और सिस्टम केवल इस आधार पर आगे बढ़ता है कि वह अभी कहाँ है, यह भूल जाता है कि पहले क्या हुआ था। यह दृष्टिकोण, जिसे मार्कोवियन प्रक्रिया (Markovian process) कहा जाता है, कई जैविक प्रणालियों को समझने के लिए अविश्वसनीय रूप से उपयोगी रहा है। हालाँकि, यह जीन ट्रांसक्रिप्शन (gene transcription) जैसी जटिल प्रक्रियाओं को पकड़ने में विफल रहता है, जहाँ डीएनए निर्देश से एक तैयार प्रोटीन तक की यात्रा में एक मापने योग्य समय लगता है। इन मामलों में, प्रतिक्रिया का इतिहास मायने रखता है; सिस्टम याद रखता है कि वह किसी कार्य पर कितने समय से काम कर रहा है, और यह स्मृति इस बात को बदल देती है कि कार्य के पूरा होने की कितनी संभावना है।
जब वैज्ञानिक इन "नॉन-मार्कोवियन" (non-Markovian) प्रणालियों को मॉडल करने की कोशिश करते हैं, जहाँ समय और इतिहास महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, तो गणित अविश्वसनीय रूप से कठिन हो जाता है। इन नेटवर्कों का अनुकरण (simulation) करने वाले मानक उपकरण इतने धीमे हो जाते हैं कि वे उपयोगी नहीं रह जाते, और प्रयोगात्मक डेटा से सिस्टम के छिपे हुए नियमों को समझना लगभग असंभव हो जाता है। यह उन शोधकर्ताओं के लिए एक बाधा पैदा करता है जो कोशिकाओं के विभेदन (differentiation) से लेकर बीमारियों के फैलने तक सब कुछ समझने की कोशिश कर रहे हैं। क्वींसलैंड यूनिवर्सिटी ऑफ टेक्नोलॉजी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस बाधा को तोड़ने के लिए उपकरणों का एक नया सेट विकसित किया है। उन्होंने इन जटिल, स्मृति-निर्भर प्रणालियों का अनुकरण करने के तेज़ तरीके और इन मॉडलों के छिपे हुए मापदंडों (parameters) का अधिक कुशलता से अनुमान लगाने का एक चतुर तरीका बनाया है।
समस्या का मूल कारण यह है कि जैविक प्रतिक्रियाओं का समय कैसे निर्धारित होता है। एक सरल मॉडल में, प्रतिक्रिया तब होती है जब स्थितियाँ सही होती हैं। वास्तविक दुनिया में, एक प्रतिक्रिया जैसे कि जीन का मैसेंजर आरएनए (mRNA) में ट्रांसक्रिप्शन, चरणों की एक श्रृंखला में शामिल होती है जिसमें समय लगता है। शोधकर्ताओं ने महसूस किया कि इसे सटीक रूप से मॉडल करने के लिए, उन्हें इस प्रतिक्रिया को एक ऐसी प्रक्रिया के रूप में मानना होगा जिसका एक प्रारंभ और एक अंत हो, जहाँ उनके बीच का समय निश्चित नहीं है बल्कि कोशिका की वर्तमान स्थिति और यह प्रक्रिया पहले से कितने समय से चल रही है, इस पर निर्भर करता है। इसे संभालने के लिए, उन्होंने "नेक्स्ट रिएक्शन मेथड" (next reaction method) नामक एक क्लासिक सिमुलेशन तकनीक को अपनाया। यह विधि आमतौर पर यह ट्रैक करती है कि सिस्टम में अगली रासायनिक घटना कब होगी। शोधकर्ताओं ने इसे हर चल रही प्रतिक्रिया को ट्रैक करने के लिए संशोधित किया, यह याद रखते हुए कि प्रत्येक एक कब शुरू हुई और वह कितने समय से चल रही है। यह कंप्यूटर को ठीक-ठीक गणना करने की अनुमति देता है कि एक विलंबित प्रतिक्रिया कब पूरी होगी, भले ही उस पूर्णता के नियम कोशिका के बदलने के साथ बदल रहे हों।
हालाँकि यह सटीक विधि सटीक है, फिर भी यह बहुत धीमी है क्योंकि इसे प्रत्येक प्रतिक्रिया के प्रत्येक चरण की व्यक्तिगत रूप से गणना करनी पड़ती है। इसे तेज़ करने के लिए, टीम ने एक दूसरा, अनुमानित तरीका विकसित किया। यह दृष्टिकोण, जिसे "टाऊ-लीपिंग" (tau-leaping) नामक तकनीक का विस्तार माना जाता है, सिस्टम को एक समय में एक क्षण के बजाय समय के छोटे टुकड़ों के माध्यम से देखता है। हर एक अणु के टकराव को ट्रैक करने के बजाय, यह अनुमान लगाता है कि उस छोटे अंतराल में कितनी प्रतिक्रियाएँ होंगी। यह सन्निकटन (approximation) बहुत तेज़ है लेकिन इसमें थोड़ी त्रुटि आती है। सफलता तब मिली जब शोधकर्ताओं ने इन दोनों विधियों को एक साथ जोड़ने का तरीका खोज निकाला। उन्होंने एक "कपलिंग स्कीम" (coupling scheme) बनाई, जो एक ही यादृच्छिक घटनाओं का उपयोग करके सटीक और अनुमानित सिमुलेशन को साथ-साथ चलाने का एक तरीका है। क्योंकि वे एक ही यादृच्छिक पथ पर चल रहे हैं, इसलिए तेज़ सिमुलेशन में त्रुटियाँ सटीक वाले के साथ अत्यधिक सह-संबंधित (correlated) होती हैं। यह सह-संबंध ही दक्षता की कुंजी है।
इस संबंध का उपयोग करके, शोधकर्ता "मल्टीलेवल मोंटे कार्लो" (multilevel Monte Carlo) नामक एक शक्तिशाली सांख्यिकीय ट्रिक लागू कर सके। लाखों महंगे, सटीक सिमुलेशन चलाने के बजाय, वे कुछ सटीक सिमुलेशन और कई अधिक सस्ते, अनुमानित सिमुलेशन चलाते हैं। तेज़ सिमुलेशन डेटा का मुख्य हिस्सा प्रदान करते हैं, जबकि धीमे सिमुलेशन एक सुधार प्रदान करते हैं जो पूर्वाग्रह (bias) को हटा देता है। यह उन्हें कम कंप्यूटिंग लागत के साथ धीमे तरीके की सटीकता प्राप्त करने की अनुमति देता है। उन्होंने इस दृष्टिकोण का परीक्षण दो बहुत अलग जैविक परिदृश्यों पर किया। पहला एक जीन रेगुलेशन नेटवर्क था जहाँ एक प्रोटीन अपने स्वयं के उत्पादन को रोकता है, एक ऐसी प्रक्रिया जो स्वाभाविक रूप से दोलन या लय (oscillations or rhythms) पैदा करती है। दूसरा बीमारी के प्रसार का एक मॉडल था जहाँ एक संक्रमित व्यक्ति के ठीक होने में लगने वाला समय स्थिर नहीं है बल्कि एक विशिष्ट वितरण का पालन करता है। दोनों मामलों में, उनके नए तरीकों ने सटीक, धीमे सिमुलेशन के साथ मेल खाने वाले परिणाम दिए, लेकिन उन्होंने यह काम बहुत तेज़ी से किया।
इस कार्य की असली शक्ति तब दिखाई देती है जब वास्तविक डेटा से किसी सिस्टम के छिपे हुए नियमों का अनुमान लगाया जाता है। जीव विज्ञान में, वैज्ञानिकों के पास अक्सर कुछ समय पर कितने अणु मौजूद हैं इसके माप होते हैं, लेकिन उन्हें यह नहीं पता होता कि प्रतिक्रियाएँ किस दर से होती हैं। इन दरों को खोजने के लिए, उन्हें आमतौर पर हजारों सिमुलेशन चलाने होते हैं ताकि यह देखा जा सके कि कौन से नियमों का सेट वास्तविक दुनिया जैसा डेटा उत्पन्न करता है। यह कम्प्यूटेशनल रूप से थका देने वाला है। शोधकर्ताओं ने इस समस्या के लिए अपने नए कपल्ड सिमुलेशन पद्धति को लागू किया, और "मल्टीफिडेलिटी एप्रोक्सिमेट बेयसियन कम्प्यूटेशन" (multifidelity approximate Bayesian computation) नामक एक तकनीक का उपयोग किया। उन्होंने अपने तरीके की तुलना मानक, धीमे दृष्टिकोण से की। परिणाम आश्चर्यजनक थे। उनके नए तरीके ने छिपे हुए मापदंडों का अनुमान लगाने में मानक तरीके के समान सटीकता प्राप्त की, लेकिन इसने लगभग पांच गुना कम कंप्यूटिंग समय लिया। कुछ तुलनाओं में, गति में सुधार और भी नाटकीय था, जो एक क्रम (order of magnitude) तक पहुँच गया।
शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि उनका दृष्टिकोण न केवल सरल मॉडलों के लिए बल्कि उन जटिल प्रणालियों के लिए भी काम करता है जहाँ प्रतिक्रिया का समय सिस्टम की स्थिति और समय बीतने पर निर्भर करता है। उन्होंने दिखाया कि तेज़ और धीमे सिमुलेशन के बीच के संबंध को सावधानीपूर्वक प्रबंधित करके, वे इन प्रणालियों को समझने के लिए आवश्यक समय को नाटकीय रूप से कम कर सकते हैं। यह विस्तृत, यथार्थवादी मॉडलों को बड़ी और अधिक जटिल समस्याओं, जैसे कि संपूर्ण कोशिकाओं या महामारी के प्रसार को अधिक यथार्थवादी रिकवरी समय के साथ मॉडल करने के लिए उपयोग करने का द्वार खोलता है। यह कार्य यह दावा नहीं करता है कि इसने जैविक मॉडलिंग की हर समस्या को हल कर दिया है, बल्कि यह एक मजबूत और कुशल आधार प्रदान करता है। यह सिद्ध करता है कि स्मार्ट तरीके से सटीक और अनुमानित विधियों को मिलाकर, वैज्ञानिक अब कंप्यूटिंग शक्ति की सीमाओं से बंधे बिना, जीवन के लिए मौलिक, इतिहास-निर्भर, नॉन-मार्कोवियन प्रक्रियाओं का अनुकरण और समझ सकते हैं।
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