Chromatin remodeling protein CHD4 regulates axon guidance of spiral ganglion neurons in developing cochlea

मानव कान जैविक इंजीनियरिंग का एक चमत्कार है, लेकिन सुनने की इसकी क्षमता एक सटीक वायरिंग कार्य पर निर्भर करती है जो हमारे जन्म लेने से पहले ही हो जाता है। कोक्लिया के भीतर गहराई में, जो ध्वनि तरंगों को विद्युत संकेतों में बदलने के लिए जिम्मेदार सर्पिल आकार का अंग है, हजारों सूक्ष्म तंत्रिका कोशिकाएं स्थित होती हैं जिन्हें स्पाइरल गैंग्लियन न्यूरॉन्स कहा जाता है। ये कोशिकाएं श्रवण प्रणाली के टेलीफोन लाइनों के रूप में कार्य करती हैं, जो ध्वनि का पता लगाने वाली हेयर कोशिकाओं से मस्तिष्क तक संदेश ले जाती हैं। सही ढंग से कार्य करने के लिए, इन न्यूरॉन्स को अपने लंबे, धागे जैसे विस्तार, जिन्हें एक्सॉन (axons) कहा जाता है, बहुत विशिष्ट पथों के साथ विकसित करना होता है। कुछ को आंतरिक हेयर कोशिकाओं तक पहुँचने के लिए एक साथ कसकर बंधना चाहिए, जबकि अन्य को बाहरी हेयर कोशिकाओं से जुड़ने के लिए तीखा मोड़ लेना चाहिए। यदि ये तार आपस में टकराते हैं, गलत तरीके से बंधते हैं, या सही समय पर मुड़ने में विफल रहते हैं, तो मस्तिष्क के साथ संपर्क टूट जाता है, जिससे सुनने की क्षमता कम हो जाती है। दशकों तक, वैज्ञानिक इन कनेक्शनों के भौतिक विन्यास को समझते थे, लेकिन वे आणविक निर्देश जो न्यूरॉन्स को बताते हैं कि उन्हें कब और कैसे विकसित होना है, एक रहस्य बने रहे। विशेष रूप से, शोधकर्ता यह जानना चाहते थे कि कोशिका की आंतरिक मशीनरी, जो यह नियंत्रित करती है कि कौन से जीन चालू या बंद होते हैं, यह कैसे सुनिश्चित करती है कि ये नाजुक तार बिना रास्ता भटके अपने गंतव्य तक पहुँचें।

रटगर्स यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस पहेली के एक महत्वपूर्ण हिस्से को सुलझा लिया है, जिसका केंद्र CHD4 नामक एक प्रोटीन है। यह प्रोटीन एक मास्टर रेगुलेटर के रूप में कार्य करता है, जो कोशिका के भीतर डीएनए पर बैठता है और यह तय करने में मदद करता है कि कौन से आनुवंशिक निर्देश सुलभ हैं। वैज्ञानिकों ने पाया कि चूहों में श्रवण तंत्रिका की उचित वायरिंग के लिए CHD4 अनिवार्य है। जब उन्होंने विशेष रूप से विकसित हो रहे स्पाइरल गैंग्लियन न्यूरॉन्स से CHD4 उत्पन्न करने वाले जीन को हटा दिया, तो वे जीव गंभीर रूप से बधिर हो गए। हालांकि, यह बहरापन स्वयं तंत्रिका कोशिकाओं की मृत्यु के कारण नहीं था; न्यूरॉन्स जीवित और सही संख्या में मौजूद थे। इसके बजाय, समस्या नेविगेशन (मार्गदर्शन) की थी। CHD4 के बिना, तंत्रिका तंतु अपने इच्छित मार्गों का अनुसरण करने में विफल रहे। तंत्रिकाओं के वे बंडल जिन्हें सघन और सुगठित होना चाहिए था, वे ढीले और बिखरे हुए हो गए, और वे फाइबर जिन्हें बाहरी हेयर कोशिकाओं तक पहुँचने के लिए एक तीखा मोड़ लेना था, वे अक्सर गलत दिशा में मुड़ गए या एक घुमावदार, अक्षम पथ ले लिया।

यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों हुआ, शोधकर्ताओं ने न्यूरॉन्स के भीतर आनुवंशिक गतिविधि का अध्ययन किया। उन्होंने पाया कि CHD4 सामान्य रूप से एक्सॉन विकास का मार्गदर्शन करने वाले जीन के एक विशिष्ट सेट पर एक 'ब्रेक' के रूप रूप में कार्य करता है। ये जीन सिग्नलिंग अणुओं का उत्पादन करते हैं जो तंत्रिका तंतुओं को बताते हैं कि उन्हें कहाँ जाना है। एक स्वस्थ कान में, CHD4 इन संकेतों के स्तर को कम और नियंत्रित रखता है, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि तंत्रिकाएं समन्वित तरीके से विकसित हों। जब CHD4 को हटा दिया गया, तो यह ब्रेक मुक्त हो गया। इन मार्गदर्शन संकेतों का स्तर बढ़ गया, लेकिन सभी कोशिकाओं में समान रूप से नहीं। इसके बजाय, CHD4 को हटाने से इन संकेतों में एक अराजक वृद्धि हुई, जिसमें कुछ न्यूरॉन्स ने बहुत अधिक उत्पादन किया जबकि अन्य ने सामान्य मात्रा का उत्पादन किया। इस विसंगति ने बढ़ते हुए तंत्रिका तंतुओं के लिए एक भ्रमित वातावरण बना दिया, जिससे वे खराब तरीके से बंधे और अपना रास्ता भटक गए। अध्ययन बताता है कि हमारी सुनने की सटीकता इस एपिजेनेटिक "डिमर स्विच" (dimmer switch) पर निर्भर करती है, जो मार्गदर्शन अणुओं की अभिव्यक्ति को सूक्ष्म रूप से नियंत्रित करती है ताकि प्रत्येक तंत्रिका अपने सटीक गंतव्य तक पहुँच सके।

शोधकर्ताओं ने CHD4 की कमी वाले चूहों में आंतरिक कान की भौतिक संरचना का अवलोकन करके इन निष्कर्षों की पुष्टि की। एक सामान्य कान में, तंत्रिका तंतु कोक्लिया के केंद्र से आंतरिक हेयर कोशिकाओं की ओर यात्रा करते समय सुव्यवस्थित, समानांतर बंडलों के रूप में बनते हैं। CHD4 रहित चूहों में, ये बंडल चौड़े और अव्यवस्थित थे, जिससे फाइबर के बीच अंतराल रह गया। इसी तरह, वे फाइबर जो बाहरी हेयर कोशिकाओं के लिए नियत थे, जिन्हें कोक्लिया के बाहरी किनारे के साथ चलने के लिए एक स्पष्ट मोड़ लेना चाहिए था, उन्हें बिना किसी दिशा के भटकते हुए या गलत दिशा में मुड़ते हुए देखा गया। शोधकर्ताओं ने ध्वनि के प्रति कानों की विद्युत प्रतिक्रियाओं को भी मापा। CHD4 रहित चूहों में ध्वनि के प्रति लगभग कोई प्रतिक्रिया नहीं देखी गई, और सुनने की दहलीज सामान्य से काफी अधिक थी, जिससे पुष्टि हुई कि अव्यवस्थित वायरिंग ने मस्तिष्क को श्रवण सूचना प्राप्त करने से रोक दिया।

टीम ने जीनोम पर CHD4 के बाइंडिंग साइट्स (binding sites) को मैप करके, यह पहचाना कि यह प्रोटीन सीधे एक्सॉन गाइडेंस (axon guidance) में शामिल जीनों के नियामक क्षेत्रों से जुड़ता है, विशेष रूपकर Eph और ephrin परिवारों के। ये जीन कोशिका-से-कोशिका संचार के दौरान अत्यंत महत्वपूर्ण माने जाते हैं। अध्ययन ने दिखाया कि CHD4 इन क्षेत्रों से जुड़कर उनकी गतिविधि को रोकता है। बिना CHD4 के, यह दमन समाप्त हो जाता है, जिससे मार्गदर्शन संकेतों की अत्यधिक प्रचुरता हो जाती। यह प्रचुरता उस नाजुक संतुलन को बाधित करती है जो तंत्रिकाओं को आपस में जुड़ने (fasciculate), यानी घने बंडलों में एक साथ रहने, और विकसित होते आंतरिक कान के जटिल परिदृश्य में नेविगेट करने के लिए आवश्यक है। यह शोध इस बात पर प्रकाश डालता है कि सुनने की क्षमता का नुकसान केवल संवेदी कोशिकाओं की क्षति से ही नहीं, बल्कि उन तंत्रिकाओं को उन कोशिकाओं तक पहुँचाने वाले आनुवंशिक प्रोग्रामिंग की त्रुटियों से भी हो सकता है।

यह कार्य एक विशिष्ट आनुवंशिक उत्परिवर्तन को व्यापक मानव स्थितियों से जोड़ता है। मानव संस्करण वाले CHD4 जीन में भिन्नताएं सिफ्रिम-हिट्ज़-वीस सिंड्रोम (Sifrim-Hitz-Weiss syndrome) का कारण बनती हैं, जो विकासात्मक देरी, बौद्धिक अक्षमता और सुनने की कमी वाले विकार के रूप में जानी जाती हैं। हालांकि इस सिंड्रोम में कई लक्षण शामिल हैं, यह अध्ययन सुनने की कमी के घटक के लिए एक स्पष्ट तंत्र प्रदान करता है: तंत्रिका वायरिंग के एपिजेनेटिक नियमन की विफलता। निष्कर्ष बताते हैं कि इस सिंड्रोम वाले रोगियों में देखी जाने वाली सुनने की कमी संभवतः चूहों में देखी गई इसी तरह की गलत वायरिंग के कारण है। यह अध्ययन कोई उपचार प्रदान नहीं करता है, लेकिन यह उस जैविक पथ को स्पष्ट करता है जो गलत हो जाता है। यह प्रकट करता है कि श्रवण प्रणाली का विकास विकास संकेतों के सटीक, समयबद्ध दमन पर निर्भर करता है, एक ऐसी प्रक्रिया जिसे CHD4 द्वारा प्रबंधित किया जाता है। जब यह विनियमन विफल हो जाता है, तो कान का जटिल सर्किट्री (circuitry) विकसित नहीं हो पाता, जिससे मस्तिष्क ध्वनि की दुनिया से कट जाता है।