Repetitive Levodopa Treatment Drives Cell Type-Specific Striatal Adaptations Associated With Progressive Dyskinesia in Parkinsonian Mice
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि पार्किंसोनियन माउस मॉडल में बार-बार लेवोडोपा उपचार, डोपामाइन रिलीज या अंतर्निहित न्यूरोनल उत्तेजकता में परिवर्तनों के बजाय, विशेष रूप से D1-MSNs पर सुदृढ़ ग्लूटामेटर्जिक सिनैप्स और D2-MSNs पर कम D2-रिसेप्टर संवेदनशीलता द्वारा लक्षित कोशिका-प्रकार-विशिष्ट स्ट्रिएटल अनुकूलनों के माध्यम से प्रगतिशील डिस्किनेसिया को प्रेरित करता है।
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पार्किंसंस रोग एक ऐसी स्थिति है जिसमें मस्तिष्क धीरे-धीरे डोपामाइन बनाने की क्षमता खो देता है, जो एक आवश्यक रासायनिक संदेशवाहक है जो सुचारू और नियंत्रित गति के लिए जरूरी है। इस रसायन की पर्याप्त मात्रा न होने पर, लोगों को अकड़न, सुस्ती और कंपकंपी का अनुभव होता है। दशकों से, सबसे प्रभावी उपचार लेवोडोपा नामक एक दवा रहा है, जिसे शरीर डोपामाइन में बदल देता है ताकि जो कमी है उसे पूरा किया जा सके। हालांकि यह दवा राहत लाती है, लेकिन इसके साथ एक कठिन समझौता भी आता है। समय के साथ, जैसे-जैसे मरीज दिन-प्रतिदिन इस दवा का सेवन करते हैं, उनके शरीर में अक्सर एक नई समस्या विकसित हो जाती है: अनैच्छिक, झटकेदार हरकतें जिन्हें डिस्केनियाज़िया (dyskinesia) कहा जाता है। ये हरकतें रोग जितनी ही अक्षम करने वाली हो सकती हैं, और जैसे-जैसे उपचार जारी रहता है, ये और खराब होती जाती हैं। वैज्ञानिकों ने लंबे समय से यह जाना है कि स्ट्रिएटम (striatum) नामक मस्तिष्क का एक विशिष्ट हिस्सा इस समस्या के केंद्र में है, लेकिन वे यह समझने में संघर्ष करते रहे हैं कि मस्तिष्क समय के साथ इन हरकतों को बदतर बनाने के लिए वास्तव में कैसे बदलता है, या क्यों बीमारी बढ़ने के साथ दवा से मिलने वाली राहत कभी-कभी तेजी से कम हो जाती है।
इन छिपे हुए परिवर्तनों को उजागर करने के लिए, कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, सैन फ्रांसिस्को के शोधकर्ताओं ने पार्किंसंस रोग के एक माउस मॉडल (चूहे के मॉडल) का सहारा लिया। उन्होंने ऐसे चूहे तैयार किए जिनमें एक विशिष्ट मस्तिष्क क्षेत्र में डोपामाइन की कमी थी, जो मानव स्थिति की नकल करता था, और फिर उन्हें प्रतिदिन लेवोडोपा से उपचारित किया। इस सेटअप ने उन्हें बार-बार दिए जाने वाले उपचार के प्रभावों को अलग करने की अनुमति दी, जिससे वे जानवरों की गतिविधियों और मस्तिष्क की गतिविधि के विकास को पहले खुराक से लेकर अंतिम सप्ताह तक देख सके। उन्होंने जो खोजा वह स्ट्रिएटम में दो अलग-अलग प्रकार की तंत्रिका कोशिकाओं की कहानी थी, जो एक नियंत्रण प्रणाली में विरोधी टीमों की तरह कार्य करती हैं। एक टीम, जो उन कोशिकाओं से बनी है जो गति को प्रोत्साहित करने के तरीके से डोपामाइन पर प्रतिक्रिया करती है, दवा की प्रत्येक खुराक के साथ तेजी से अतिसक्रिय होती गई। दूसरी टीम, जो उन कोशिकाओं से बनी है जो सामान्यतः अवांछित गतिविधियों को रोकने में मदद करती हैं, तेजी से दमित (suppressed) होती गई। इन दो समूहों के बीच बढ़ता असंतुलन ही अनैच्छिक गतिविधियों को बदतर बनाने के लिए जिम्मेदार था।
शोधकर्ताओं ने केवल व्यवहार को नहीं देखा; उन्होंने वास्तविक समय में इन तंत्रिका कोशिकाओं के विद्युत संकेतों को सुना। उन्होंने पाया कि झटकेदार गतिविधियों का बिगड़ना सीधे तौर पर इस बात से जुड़ा था कि दवा दिए जाने पर "प्रोत्साहित करने वाली" तंत्रिका कोशिकाएं कितनी मजबूती से फायर (fire) करती हैं। शुरुआत में, ये कोशिकाएं मध्यम रूप से प्रतिक्रिया करती थीं, लेकिन उपचार के कई दिनों के बाद, उनकी प्रतिक्रिया बहुत मजबूत हो गई, और हर खुराक के साथ अधिक तीव्रता से फायर करने लगीं। यह गतिविधि वृद्धि तब भी हुई जब दवा द्वारा छोड़े गए डोपामाइन की मात्रा बिल्कुल समान रही। दवा रासायनिक उपलब्धता को नहीं बदल रही थी; इसके बजाय, तंत्रिका कोशिकाएं स्वयं इसके प्रति अतिसंवेदनशील (hypersensitive) हो रही थीं। टीम ने "दमनकारी" कोशिकाओं को भी देखा। उन्होंने पाया कि जैसे-जैसे उपचार आगे बढ़ता गया, ये कोशिकाएं गति को रोकने के लिए अधिक मेहनत करना बंद कर गईं, और दवा का प्रभाव खत्म होने के बाद वे अपनी दमन अवस्था से बहुत तेजी से उबर गईं। इस तीव्र रिकवरी ने यह समझाने में मदद की कि क्यों उपचार के बाद के हफ्तों में अनैच्छिक हरकतें कभी-कभी पहले की तुलना में कम हिंसक होने के बावजूद जल्दी गायब हो जाती थीं।
यह समझने के लिए कि ये कोशिकाएं कैसे बदल रही थीं, वैज्ञानिकों ने उनके बीच के भौतिक संबंधों की जांच की। उन्होंने पाया कि "प्रोत्साहित करने वाली" तंत्रिका कोशिकाओं ने मस्तिष्क के अन्य हिस्सों से मजबूत संबंध विकसित कर लिए थे, जिससे उन्हें पहले की तुलना में अधिक उत्तेजक संकेत प्राप्त हो रहे थे। यह ऐसा था मानो आने वाले संदेशों के वॉल्यूम को बढ़ा दिया गया हो, जिससे दवा आने पर कोशिकाओं के फायर होने की संभावना बढ़ गई। दिलचस्प बात यह है कि कोशिकाएं अपने आप संवेदनशील नहीं हुईं; उनकी आंतरिक विद्युत मशीनरी वास्तव में लंबे समय में कम प्रतिक्रियाशील हो गई, जो संभवतः निरंतर अति-उत्तेजना की भरपाई करने का एक तरीका था। यह सुझाव देता है कि मस्तिष्क खुद को बचाने की कोशिश कर रहा था, लेकिन कोशिकाओं के बीच के संबंध परिवर्तन मुख्य रूप से समस्या को संचालित कर रहे थे। अध्ययन ने इस विचार को भी खारिज कर दिया कि दवा समय के साथ मस्तिष्क में अधिक डोपामाइन छोड़ रही है या सक्रिय कोशिकाओं की संख्या बढ़ रही है। समान संख्या में कोशिकाएं शामिल थीं, लेकिन वे एक ही संकेत पर बहुत अधिक तीव्रता से प्रतिक्रिया कर रही थीं।
ये निष्कर्ष एक स्पष्ट तस्वीर पेश करते हैं कि पार्किंसंस का उपचार समय के साथ जटिल क्यों हो जाता है। मस्तिष्क केवल विकल्पों को खत्म नहीं कर रहा है; यह दवा के बार-बार दिए जाने वाले स्पंदन (pulses) के जवाब में खुद को पुनर्गठित (rewire) कर रहा है। "प्रोत्साहित करने वाली" तंत्रिका कोशिकाओं को मजबूत संबंधों के कारण अति-संवेदनशीलता की स्थिति में धकेला जा रहा है, जबकि "दमनकारी" कोशिकाएं नियंत्रण बनाए रखने की अपनी पकड़ खो रही हैं। यह असंतुलन अनैच्छिक गतिविधियों के लिए एक आदर्श तूफान पैदा करता है। यह दिखाकर कि ये परिवर्तन धीरे-धीरे होते हैं और विशिष्ट प्रकार की तंत्रिका कोशिकाओं से जुड़े हुए हैं, यह शोध भविष्य के उपचारों के लिए एक नया लक्ष्य प्रदान करता है। केवल लक्षणों को प्रबंधित करने के बजाय, डॉक्टर एक दिन इन विशिष्ट तंत्रिका कोशिकाओं के एक-दूसरे से जुड़ने के तरीके में हस्तक्षेप कर सकेंगे, जिससे संभावित रूप से इन कठिन दुष्प्रभावों के शुरू होने से पहले ही उन्हें रोका जा सकेगा। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि मस्तिष्क का एक लापता रसायन के अनुकूल होने का प्रयास कभी-कभी एक नए प्रकार की खराबी का कारण बन सकता है, जिसे ठीक करने के लिए मस्तिष्क की आंतरिक वायरिंग की गहरी समझ की आवश्यकता होती है।
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