Splicing of HPV16 E6 promotes aggressive invasion in oropharyngeal cancer via redistriburion of E-cadherin
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि स्प्लिस्ड (spliced) HPV16 E6*I आइसोफॉर्म, E-कैडरिन के इंटरनलाइजेशन (internalization) को बढ़ावा देकर ओरोफैरिंगल कैंसर में आक्रामक आक्रमण को संचालित करता है, जिससे E6 स्प्लिसिंग पैटर्न और E-कैडरिन लोकलाइजेशन को खराब नैदानिक परिणामों और संभावित चिकित्सीय लक्ष्यों की भविष्यवाणी करने के लिए मूल्यवान बायोमार्कर के रूप में स्थापित किया गया है।
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मानव कैंसर के परिदृश्य में, गले के कैंसर के एक विशिष्ट प्रकार, जिसे ओरोफैरिंगियल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (oropharyngeal squamous cell carcinoma) के रूप में जाना जाता है, के विकसित देशों में ह्यूमन पैपिलोमावायरस (HPV) से जुड़े सबसे आम कैंसर के रूप में उभरने का मामला सामने आया है। जबकि आधुनिक उपचार अक्सर इस बीमारी को ठीक करने में सफल होते हैं, कुछ रोगियों में कैंसर वापस आ जाता है, जो कभी-कभी बहुत आक्रामक रूप में होता है। चिकित्सा जगत लंबे समय से यह समझने का तरीका खोज रहा है कि कौन से ट्यूमर उपचार शुरू होने से पहले ही बुरा व्यवहार करेंगे, लेकिन वर्तमान उपकरण इन छिपे हुए खतरों को पहचानने में अक्सर विफल रहते हैं। इस बीमारी को समझने में एक बड़ी बाधा यह है कि अन्य कई कैंसरों के विपरीत, इन ट्यूमरों में वे टूटे हुए जीन शायद ही कभी पाए जाते हैं जिन्हें डॉक्टर आसानी से लक्षित कर सकें। इसके बजाय, कैंसर चलाने वाला वायरस एक अलग तरह की चाल का उपयोग करता है: एक प्रक्रिया जिसे 'स्प्लिसिंग' (splicing) कहा जाता है। कल्पना कीजिए कि वायरस के लिए एक लंबा निर्देश मैनुअल है जिसे एक ही प्रोटीन के थोड़े अलग संस्करण बनाने के लिए विभिन्न तरीकों से काटा और जोड़ा जा सकता है। इस कैंसर में, वायरस E6 नामक प्रोटीन के दो मुख्य संस्करण बनाता है: एक पूर्ण-लंबाई वाला संस्करण और एक छोटा, स्प्लिस्ड (spliced) संस्करण। वर्षों तक, वैज्ञानिक जानते थे कि ये दो संस्करण मौजूद हैं, लेकिन वे यह नहीं समझ पाए कि उनके बीच का संतुलन ट्यूमर के व्यवहार को कैसे बदल सकता है या क्यों कुछ रोगियों के परिणाम इतने खराब होते हैं।
मिचीगन विश्वविद्यालय और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं ने यह समझने के लिए कि वायरस अपने निर्देशों को कैसे काटता है, इस रहस्य को सुलझाने का प्रयास किया। उन्होंने खोजा कि वायरस जिस तरह से अपने जेनेटिक कोड को स्प्लिस करता है, वह एक स्विच की तरह काम करता है जो यह नियंत्रित करता है कि कैंसर कितनी आक्रामकता से आसपास के ऊतकों पर आक्रमण करता है। प्रयोगशाला मॉडलों में, उन्होंने पाया कि जब वायरस E6 प्रोटीन के छोटे, स्प्लिस्ड संस्करण का अधिक उत्पादन करता है, तो कैंसर कोशिकाएं बहुत अधिक गतिशील और आक्रामक हो जाती हैं। ये कोशिकाएं केवल तेजी से बढ़ती ही नहीं हैं; वे अपना आकार और व्यवहार भी बदल लेती हैं, अपने पड़ोसियों से अलग हो जाती हैं और इस तरह फैल जाती हैं जो मेटास्टेसिस (metastasis) के शुरुआती चरणों की नकल करती है। महत्वपूर्ण रूप से, शोधकर्ताओं ने देखा कि यह आक्रामक व्यवहार E-cadherin नामक प्रोटीन के स्थान में आए एक विशिष्ट परिवर्तन के कारण होता है। स्वस्थ कोशिकाओं में, E-cadherin एक गोंद की तरह कार्य करता है, जो कोशिकाओं को उनके किनारों पर मजबूती से थामे रखता है। आक्रामक कैंसर कोशिकाओं में, यह गोंद कोशिका की सतह से खींच लिया जाता है और कोशिका के आंतरिक भाग में फंस जाता है, जिससे कोशिकाएं ढीली और स्वतंत्र रूप से घूमने के लिए मुक्त हो जाती हैं। गोंद प्रोटीन का यह आंतरिककरण (internalization) ट्यूमर को ऐसे आक्रामक द्वीपों को भेजने की अनुमति देता है जो मुख्य ट्यूमर द्रव्यमान से बहुत दूर तक यात्रा करते हैं, जो कि एक खतरनाक बीमारी का लक्षण है।
यह पुष्टि करने के लिए कि यह स्प्लिसिंग स्विच आक्रमण का कारण था न कि केवल एक दुष्प्रभाव, वैज्ञानिकों ने एक सटीक आणविक उपकरण का उपयोग किया जिसे 'स्प्लिस-स्विचिंग ओलिगोन्यूक्लियोटाइड' (splice-switching oligonucleotide) कहा जाता है। ये जेनेटिक सामग्री के सूक्ष्म धागे हैं जिन्हें वायरस को प्रोटीन के छोटे, स्प्लिस्ड संस्करण को बनाने से रोकने और उसे पूर्ण-लंबाई वाले संस्करण के साथ बने रहने के लिए मजबूर करने हेतु डिज़ाइन किया गया है। जब उन्होंने इस उपकरण को एक डिश में और जीवित पशु मॉडलों में कैंसर कोशिकाओं पर लागू किया, तो प्रभाव तत्काल और नाटकीय था। वे कोशिकाएं जिन्हें छोटा संस्करण बनाना बंद करने के लिए मजबूर किया गया था, कम गतिशील हो गईं और उन्होंने आक्रामक द्वीपों को भेजना बंद कर दिया। वे सामान्य, कसकर पैक किए गए ऊतक की तरह व्यवहार करने लगे। इस प्रयोग ने सिद्ध कर दिया कि दो प्रोटीन संस्करणों का अनुपात कैंसर की आक्रमण करने की क्षमता का एक सीधा चालक (driver) है, न कि केवल रोगी के बीमार होने का एक संकेतक। शोधकर्ताओं ने इस परिवर्तन के पीछे के तंत्र का भी पता लगाया, जिसमें पाया कि छोटा प्रोटीन संस्करण कोशिका के आंतरिक परिवहन तंत्र, विशेष रूप से Rab11 नामक प्रोटीन से जुड़े मार्ग को हाईजैक करता है, ताकि कोशिका की सतह से E-cadherin गोंद को साइटोप्लाज्म (cytoplasm) में खींचा जा सके।
इसके बाद टीम ने अपनी प्रयोगशाला की इन खोजों को क्लिनिक तक पहुँचाया, जिसमें कई संस्थानों से सैकड़ों रोगियों के HPV-पॉजिटिव गले के कैंसर के ऊतक नमूनों की जांच की गई। उन्होंने मानव ट्यूमर में स्प्लिसिंग प्रक्रिया के जैविक प्रभाव को मापने के लिए एक स्कोरिंग प्रणाली विकसित की। उनके विश्लेषण ने एक स्पष्ट पैटर्न प्रकट किया: जिन रोगियों के ट्यूमर में स्प्लिसिंग प्रक्रिया का एक मजबूत सिग्नेचर दिखा, जो छोटे प्रोटीन संस्करण के प्रभुत्व को दर्शाता था, उनमें जीवित रहने की दर काफी कम थी और उनमें बीमारी के दोबारा होने की संभावना अधिक थी। इसके अलावा, उन्होंने सूक्ष्मदर्शी के नीचे रोगी के ऊतक नमूनों को देखने का एक नया तरीका बनाया, जिसमें यह स्कोर किया गया कि कितना E-cadherin गोंद कोशिका की सतह पर चिपका हुआ था बनाम कोशिका के भीतर तैर रहा था। उन्होंने पाया कि जिन रोगियों के ट्यूमर में गोंद ज्यादातर कोशिका के अंदर था, उनमें कैंसर के वापस आने का जोखिम बहुत अधिक था। यह संबंध तब भी बना रहा जब उन्होंने गोंद की कुल मात्रा को देखा, जो नहीं बदली थी; बल्कि गोंद प्रोटीन का स्थान महत्वपूर्ण था।
ये परिणाम बताते हैं कि यह अनुमान लगाने की कुंजी कि कौन से HPV-पॉजिटिव गले के कैंसर खतरनाक होंगे, वायरल प्रोटीन की कुल मात्रा में नहीं, बल्कि उस प्रोटीन के कटने के विशिष्ट संतुलन और कोशिका के आसंजन अणुओं (adhesion molecules) की स्थिति में निहित है। यह अध्ययन इस विचार को खारिज करता है कि आक्रामकता अन्य वायरल प्रोटीनों में बदलाव या गोंद प्रोटीन के सरल नुकसान के कारण है। इसके बजाय, यह एक विशिष्ट तंत्र की ओर संकेत करता है जहाँ वायरस, अपनी स्प्लिसिंग के माध्यम से, गति को बढ़ावा देने के लिए कोशिका के आंतरिक भाग को सक्रिय रूप से पुनर्गठित करता है। हालांकि शोधकर्ता चेतावनी देते हैं कि इन निष्कर्षों को एक मानक नैदानिक परीक्षण में बदलने के लिए और अधिक काम की आवश्यकता है, उन्होंने एक आशाजनक नया रास्ता भी पहचान लिया है। इन वायरल निर्देशों के संतुलन और कोशिका के गोंद के स्थान को मापकर, डॉक्टर जल्द ही निदान के समय उच्च-जोखिम वाले रोगियों की पहचान करने में सक्षम हो सकते हैं, जिससे उन लोगों के लिए अधिक अनुकूलित और प्रभावी उपचार रणनीतियां बनाई जा सकें जिन्हें उनकी सबसे अधिक आवश्यकता है।
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