Characterizing the landscape of gene process dependencies in cancer
यह अध्ययन BioBombe पेश करता है, जो एक AI/ML फ्रेमवर्क है जो एकल-जीन लक्ष्यों से परे जटिल जीन प्रक्रिया निर्भरताओं की पहचान करने के लिए DepMap डेटा का विश्लेषण करता है, जिससे नए कैंसर भेद्यताओं (vulnerabilities) का अनावरण होता है और प्रिसिजन ऑन्कोलॉजी के लिए प्रभावी दवा उम्मीदवारों के पूर्वानुमान और सत्यापन को सक्षम बनाया जा सके।
मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें
कैंसर टूटे हुए निर्देशों की एक बीमारी है। एक स्वस्थ कोशिका के भीतर, जीन मैनुअल (निर्देशिका) के एक विशाल पुस्तकालय की तरह कार्य करते हैं, जो कोशिका को बताते हैं कि उसे कब बढ़ना है, कब रुकना है, और खुद की मरम्मत कैसे करनी है। जब कैंसर पकड़ बनाता है, तो ये मैनुअल भ्रष्ट हो जाते हैं। दशकों तक, इसे ठीक करने का चिकित्सा दृष्टिकोण सबसे अधिक टूटे हुए मैनुअल को खोजने और उसे बदलने का रहा है। यह रणनीति, जिसे प्रिसिजन ऑन्कोलॉजी (precision oncology) कहा जाता है, विशिष्ट दवाओं को विशिष्ट आनुवंशिक त्रुटियों से जोड़कर जीवन बचाने में सफल रही है, जैसे कि किसी एकल जीन में उत्परिवर्तन (mutation) जो ट्यूमर की वृद्धि को संचालित करता है। हालांकि, इस पद्धति ने एक सीमा प्राप्त कर ली है। यह केवल रोगियों के एक छोटे से अंश के लिए काम करती है क्योंकि कैंसर शायद ही कभी किसी एकल टूटे हुए निर्देश के कारण होता है। इसके बजाय, ट्यूमर कई जीनों के जटिल, समन्वित नेटवर्क पर भरोसा करके जीवित रहते हैं जो एक साथ मिलकर काम करते हैं, बिल्कुल एक ऐसी मशीन की तरह जो चलती रहती है भले ही उसका एक गियर जाम हो जाए, क्योंकि अन्य गियर क्षतिपूर्ति करने के लिए समायोजित हो जाते हैं।
यह समझने के लिए कि ये मशीनें कैसे चलती रहती हैं, शोधकर्ताओं को व्यक्तिगत गियर्स से परे जाकर पूरे सिस्टम को देखने की आवश्यकता है। यह वह चुनौती है जिसे यूनिवर्सिटी ऑफ कोलोराडो अनशज़ और चिल्ड्रन्स हॉस्पिटल कोलोराडो के शोधकर्ताओं के एक नए अध्ययन ने संबोधित किया है। उन्होंने एक मौलिक प्रश्न पूछा: यदि हम केवल एक टूटे हुए जीन को नहीं देख सकते, तो क्या हम उन निर्भरताओं के पूरे नेटवर्क को मैप कर सकते हैं जिनकी एक कैंसर कोशिका को जीवित रहने के लिए आवश्यकता होती है? कैंसर कोशिकाओं को एकल जीनों के संग्रह के रूप में नहीं, बल्कि जटिल प्रणालियों के रूप में देखते हुए, टीम ने उन छिपे हुए जीन समूहों को उजागर करने का एक तरीका विकसित किया जो ट्यूमर के लिए वास्तविक जीवन रेखा के रूप में कार्य करते हैं। उनका कार्य सुझाव देता है कि कैंसर के उपचार का भविष्य केवल एकल जीनों को लक्षित करने में नहीं, बल्कि उन संपूर्ण जैविक प्रक्रियाओं को बाधित करने में निहित है जिनका ये जीन समर्थन करते हैं।
शोधकर्ताओं ने 'कैंसर डिपेंडेंसी मैप' नामक एक विशाल सार्वजनिक डेटाबेस का सहारा लिया, जिसमें उन प्रयोगों के परिणाम शामिल हैं जहाँ वैज्ञानिकों ने सैकड़ों अलग-अलग कैंसर सेल लाइनों में हजारों जीनों को व्यवस्थित रूप से बंद किया ताकि यह देखा जा सके कि कोशिकाएं किसके बिना जीवित नहीं रह सकतीं। पारंपरिक रूप से, वैज्ञानिक इस डेटा का विश्लेषण यह देखने के लिए करते हैं कि कौन से एकल जीन आवश्यक हैं। हालांकि, नए अध्ययन ने इस डेटा पर 'बायोबॉम्बे' (BioBombe) नामक एक परिष्कृत कंप्यूटर लर्निंग फ्रेमवर्क लागू किया। "कौन सा जीन आवश्यक है?" पूछने के बजाय, कंप्यूटर को हजारों जीनों में एक साथ पैटर्न खोजने के लिए प्रशिक्षित किया गया था। इसने देखा कि कौन से समूहों में जीन, जिन्हें एक साथ बंद कर दिया गया, कोशिका की मृत्यु का कारण बने, जिससे यह पता चला कि कोशिका का अस्तित्व विशिष्ट जैविक प्रक्रियाओं पर निर्भर था, जैसे कि यह कैसे विभाजित होती है या यह ऊर्जा कैसे उत्पन्न करती है।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये पैटर्न वास्तविक हैं और केवल रैंडम शोर (noise) नहीं हैं, टीम ने केवल एक कंप्यूटर मॉडल पर भरोसा नहीं किया। उन्होंने सैकड़ों अलग-अलग मॉडल प्रशिक्षित किए, जिनमें से प्रत्येक डेटा को थोड़ा अलग तरीके से देखता था और विभिन्न आकारों के पैटर्न की तलाश करता था। इस दृष्टिकोण ने उन्हें किसी भी एकल विधि की तुलना में बहुत व्यापक रेंज के जैविक संकेतों को कैप्चर करने की अनुमति दी। कंप्यूटर ने सफलतापूर्वक इन हजारों जीन समूहों की पहचान की, जिन्हें शोधकर्ता "जीन प्रोसेस डिपेंडेंसीज़" (gene process dependencies) कहते हैं। जब उन्होंने परीक्षण किया कि वास्तव में ये समूह क्या करते हैं, तो उन्होंने पाया कि वे ज्ञात, महत्वपूर्ण जैविक कार्यों के अनुरूप थे। उदाहरण के लिए, मॉडलों ने कोशिका विभाजन में शामिल जीनों के समूहों और साइट्रिक एसिड चक्र (citric acid cycle) में शामिल समूहों को हाइलाइट किया, जो एक ऐसी प्रक्रिया है जिसका उपयोग कोशिकाएं ऊर्जा बनाने के लिए करती हैं। महत्वपूर्ण रूप से, अध्ययन ने दिखाया कि ये समूह केवल जीनों के रैंडम संग्रह नहीं थे; वे सुसंगत जैविक प्रणालियों का प्रतिनिधित्व करते थे जिन पर कैंसर कोशिकाएं निर्भर करती थीं।
इस दृष्टिकोण की वास्तविक शक्ति तब सामने आई जब शोधकर्ताओं ने इन जीन समूहों को दवा संवेदनशीलता (drug sensitivity) से जोड़ा। उन्होंने अपने द्वारा बनाए गए जीन प्रोसेस मैप्स की तुलना सैकड़ों कैंसर सेल लाइनों और हजारों विभिन्न दवाओं के प्रति उनकी प्रतिक्रिया के डेटा से की। उन्होंने पाया कि विशिष्ट जीन समूह इस बात से मजबूती से जुड़े थे कि क्या कोई दवा कोशिका को मार देगी या विफल हो जाएगी। उदाहरण के लिए, उन्होंने पुष्टि की कि ट्यूमर, जो p53 नामक प्रोटीन वाले एक विशिष्ट मार्ग पर अत्यधिक निर्भर हैं, उस श्रेणी की दवाओं के प्रति संवेदनशील थे जिन्हें उस मार्ग को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि इस पद्धति ने नई संभावनाओं को उजागर किया। ग्लियोमा (gliomas) में, जो मस्तिष्क के ट्यूमर का एक प्रकार है और जिसका इलाज करना अत्यंत कठिन है, विश्लेषण ने माइटोकॉन्ड्रियल फंक्शन और कोशिका विभाजन में विशिष्ट कमजोरियों की ओर संकेत किया। इसने क्लैड्रिबिन (cladribine) नामक एक दवा की भी पहचान की, जो पहले से ही अन्य स्थितियों के लिए स्वीकृत है, जो बाल चिकित्सा उच्च-ग्रेड ग्लियोमा (pediatric high-grade glioma) कोशिकाओं को मारने के लिए एक संभावित उम्मीदवार के रूप में उभर सकती है।
यह परीक्षण करने के लिए कि क्या ये कंप्यूटर भविष्यवाणियां वास्तविक दुनिया में टिक पाती हैं, शोधकर्ताओं ने अपने निष्कर्षों को लैब में ले जाने का निर्णय लिया। उन्होंने बाल चिकित्सा उच्च-ग्रेड ग्लियोमा पर ध्यान केंद्रित किया, जो एक दुर्लभ और आक्रामक बचपन का मस्तिष्क कैंसर है जिसके लिए बहुत कम प्रभावी उपचार उपलब्ध हैं। रोगी ट्यूमर के आरएनए (RNA) अनुक्रमण डेटा का उपयोग करते हुए, उन्होंने भविष्यवाणी की कि इन विशिष्ट कोशिकाओं में कौन सी जीन प्रक्रियाएं सक्रिय हैं। इन भविष्यवाणियों के आधार पर, उन्होंने परीक्षण के लिए तीन दवाओं का चयन किया: एक्सिटिनिब (axitinib), क्लैड्रिबिन (cladribine), और 3-डीज़ेनोप्लानोसिन ए (3-deazaneplanocin A)। उन्होंने मस्तिष्क ट्यूमर कोशिकाओं को इन दवाओं से उपचारित किया और मापा कि कोशिकाएं कितनी अच्छी तरह जीवित रहीं। परिणाम उत्साहजनक थे। तीनों दवाओं ने कैंसर कोशिकाओं को मारने की क्षमता दिखाई, लेकिन क्लैड्रिबिन सबसे अलग रहा। कोशिकाओं के क्लैड्रिबिन के प्रति संवेदनशील होने की कंप्यूटर की भविष्यवाणी, अन्य दो दवाओं के लिए भविष्यवाणियों की तुलना में वास्तविक प्रयोगात्मक परिणामों के साथ बेहतर मेल खाती थी। इसने पुष्टि की कि कंप्यूटर मॉडल सफलतापूर्वक एक जटिल आनुवंशिक मानचित्र को इस व्यावहारिक भविष्यवाणी में बदल सकता है कि कौन सी दवा काम कर सकती है।
यह अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि उसने कैंसर को हल कर लिया है या हर मरीज के लिए इलाज खोज लिया है। शोधकर्ता स्वीकार करते हैं कि उनके मॉडल पूर्ण नहीं हैं; कुछ भविष्यवाणियां मजबूत थीं, जबकि अन्य कमजोर थीं, और हर दवा ने ठीक वैसा काम नहीं किया जैसा कंप्यूटर ने सुझाव दिया था। वे यह भी नोट करते हैं कि उनके द्वारा उपयोग किया गया डेटा लैब में डिश में उगाई गई सेल लाइनों से आता है, जो मानव शरीर के भीतर ट्यूमर के जटिल वातावरण की सटीक नकल नहीं कर सकता है। हालांकि, यह कार्य एक स्पष्ट 'प्रूफ ऑफ कॉन्सेप्ट' प्रदान करता है। यह प्रदर्शित करता है कि जीन एक साथ कैसे काम करते हैं, इसके बड़े चित्र को देखने के लिए आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस का उपयोग करके, वैज्ञानिक उपचार के लिए नए लक्ष्य पा सकते हैं जिन्हें एकल-जीन दृष्टिकोण चूक जाते हैं। अध्ययन का सुझाव है कि प्रिसिजन मेडिसिन का मार्ग व्यक्तिगत टूटे हुए हिस्सों पर ध्यान केंद्रित करने के बजाय संपूर्ण टूटे हुए सिस्टम पर ध्यान केंद्रित करने में निहित है, जो यह पहचानने का एक नया तरीका प्रदान करता है कि कौन सी दवाएं किसी विशिष्ट ट्यूमर को जीवित रहने से रोकने में सक्षम हो सकती हैं।
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