Structural basis of stepwise G protein activation by the viral chemokine receptor US28
क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी और एक इंजीनियर सुपरएगोनिस्ट का उपयोग करके वायरल केमोकाइन रिसेप्टर US28-Gq कॉम्प्लेक्स की तीन विशिष्ट संरचनात्मक अवस्थाओं को हल करते हुए, यह अध्ययन G प्रोटीन सक्रियण के लिए एक क्रमिक, संरक्षित तंत्र को स्पष्ट करता है जो G प्रोटीन पहचान और GDP रिलीज के बीच के अंतर को पाटता है।
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प्रत्येक कोशिका के भीतर, आणविक स्विचों का एक विशाल नेटवर्क शरीर के दुनिया के प्रति प्रतिक्रिया करने के तरीके को नियंत्रित करता है। ये स्विच प्रोटीन हैं जिन्हें जी-प्रोटीन-कपल्ड रिसेप्टर्स (G protein-coupled receptors) या संक्षेप में GPCRs कहा जाता है। वे कोशिकाओं की सतह पर स्थित होते हैं, जो एंटीना की तरह कार्य करते हैं जो हार्मोन, प्रकाश या गंध जैसे संकेतों को पकड़ते हैं। जब कोई संकेत आता है, तो रिसेप्टर अपना आकार बदल लेता है और कोशिका के भीतर एक साथी प्रोटीन का स्विच चालू कर देता है, जिससे एक श्रृंखला अभिक्रिया शुरू हो जाती है जो कोशिका को बताती है कि उसे क्या करना है। क्योंकि ये रिसेप्टर्स हृदय गति से लेकर दृष्टि तक सब कुछ प्रबंधित करते हैं, इसलिए वे सभी आधुनिक दवाओं के लगभग एक-तिहाई हिस्से के लक्ष्य हैं। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि ये रिसेप्टर्स विश्राम की स्थिति में कैसे दिखते हैं और पूरी तरह से सक्रिय होने पर कैसे दिखते हैं। हालाँकि, वास्तविक संक्रमण का क्षण—वह क्षण जब रिसेप्टर साथी प्रोटीन को पकड़ता है और उसे अपने आंतरिक ईंधन को छोड़ने के लिए मजबूर करता है—एक रहस्य बना हुआ था। इस प्रक्रिया को देखे बिना, संकेत कैसे पारित होता है इसकी सटीक यांत्रिकी छिपी हुई थी।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब उच्च-रिज़ॉल्यूशन वाली छवियों की एक श्रृंखला कैप्चर की है जो इस लापता चरण को प्रकट करती है। एक वायरस में पाए जाने वाले एक अद्वितीय रिसेप्टर का अध्ययन करके, वे इस आणविक मशीनरी को विश्राम अवस्था से सक्रिय अवस्था की ओर बढ़ते हुए तीन अलग-अलग स्थितियों में फ्रीज करने में सक्षम रहे। यह कार्य पहली बार स्पष्ट दृश्य प्रदान करता है कि चरण-दर-चरण वह प्रक्रिया क्या है जिसके माध्यम से एक कोशिका संदेश प्राप्त करती है और उस पर कार्य करती है। निष्कर्ष बताते हैं कि ये प्रोटीन जिस तरह से कार्य करते हैं वह कोई अचानक उछाल नहीं है, बल्कि गतिविधियों का एक सटीक, यांत्रिक क्रम है जो संभवतः कई विभिन्न प्रकार के मानव रिसेप्टर्स में साझा किया जाता है।
शोधकर्ताओं ने US28 नामक एक रिसेप्टर पर ध्यान केंद्रित किया, जो मानव साइटोमेगालोवायरस नामक वायरस द्वारा उत्पादित होता है। जबकि यह वायरस मानव कोशिकाओं को हाईजैक करने के लिए इस रिसेप्टर का उपयोग करता है, स्वयं यह रिसेप्टर हमारे अपने शरीर में पाए जाने वाले रिसेप्टर्स के समान है। वैज्ञानिकों ने एक विशिष्ट सिग्नलिंग अणु, एक केमोकाइन (chemokine), को इंजीनियर किया जो इस वायरल रिसेप्टर से मजबूती से जुड़ता है। उन्होंने इसे रिसेप्टर और इसके साथी प्रोटीन, एक जी-प्रोटीन (G protein) के साथ एक ऐसे घोल में मिलाया जो कोशिका झिल्ली के वातावरण की नकल करता है। क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (cryo-electron microscopy) नामक एक शक्तिशाली इमेजिंग तकनीक का उपयोग करके, जो वैज्ञानिकों को परमाणु स्तर के विवरण के साथ व्यक्तिगत अणुओं को देखने की अनुमति देती है, उन्होंने इस कॉम्प्लेक्स का परीक्षण किया। चूंकि मिश्रण में विभिन्न चरणों में सक्रिय प्रोटीन थे, शोधकर्ता लाखों छवियों को छाँटने में सक्षम रहे ताकि वे विशिष्ट समूहों को पा सकें, जिनमें से प्रत्येक सक्रियता की प्रक्रिया के एक अलग क्षण का प्रतिनिधित्व करता था।
उन्होंने तीन प्रमुख अवस्थाओं की पहचान की। पहली, जिसे वे 'एनकाउंटर स्टेट' (encounter state) कहते हैं, दिखाती है कि रिसेप्टर और जी-प्रोटीन अभी मिल ही रहे हैं। इस चरण में, जी-प्रोटीन अभी भी GDP (एक प्रकार की रासायनिक ऊर्जा जो इसे निष्क्रिय रखती है) के अणु को थामे हुए है। रिसेप्टर ने जी-प्रोटीन को पकड़ लिया है, लेकिन आंतरिक मशीनरी अभी तक खोली नहीं गई है। दूसरी अवस्था एक संक्रमण चरण (transition phase) है। यहाँ, जी-प्रोटीन को रिसेप्टर की पकड़ में और गहराई तक खींचा गया है, और प्रोटीन का एक विशिष्ट हिस्सा सीधा होना शुरू हो गया है, लेकिन GDP अभी भी अंदर फंसा हुआ है। तीसरी अवस्था 'कैनोनिकल स्टेट' (canonical state) है, जहाँ जी-प्रोटीन पूरी तरह से संलग्न है, GDP को बाहर निकाल दिया गया है, और प्रोटीन अपना काम करने के लिए एक नए GTP अणु से जुड़ने के लिए तैयार है।
सबसे महत्वपूर्ण खोज इस विवरण में निहित है कि रिसेप्टर जी-प्रोटीन को उसके GDP को छोड़ने के लिए कैसे मजबूर करता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह प्रक्रिया जी-प्रोटीन के एक विशिष्ट भाग द्वारा संचालित होती है, जो इसकी पूंछ के अंत में एक हेलिक्स (helix) है, जो एक लीवर की तरह कार्य करता है। जैसे ही रिसेप्टर इस लीवर को खींचता है, यह आंतरिक बदलावों की एक श्रृंखला को सक्रिय करता है। सबसे पहले, प्रोटीन के दो हिस्सों के बीच एक महत्वपूर्ण संबंध, जो एक सुरक्षा लॉक की तरह कार्य करता है, टूट जाता है। यह टूटना एक लहर जैसा प्रभाव पैदा करता है जो GDP अणु पर पकड़ को ढीला कर देता है। अंत में, प्रोटीन का एक अलग हिस्सा दूर हट जाता है, जो भौतिक रूप से GDP को उसकी जेब से बाहर धकेल देता है। घटनाओं का यह क्रम, प्रारंभिक खिंचाव से लेकर अंतिम निष्कासन तक, एक विशिष्ट क्रम में होता है जिसे शोधकर्ताओं ने विस्तार से मैप किया है।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये अवलोकन केवल इमेजिंग प्रक्रिया के आर्टिफैक्ट्स (artifacts) नहीं हैं, टीम ने कंप्यूटर सिमुलेशन चलाए जिन्होंने समय के साथ इन प्रोटीनों की गति का मॉडल बनाया। इन सिमुलेशन ने पुष्टि की कि उनके द्वारा देखी गई मध्यवर्ती अवस्था स्थिर थी और स्वाभाविक रूप से पूरी तरह से सक्रिय रूप में परिवर्तित हो सकती है। उन्होंने रिसेप्टर की संरचना में छोटे बदलाव करके अपने निष्कर्षों का परीक्षण भी किया। जब उन्होंने रिसेप्टर के उन विशिष्ट हिस्सों को बदला जो प्रक्रिया के शुरुआती चरणों में शामिल थे, तो सिग्नलिंग रुक गई। जब उन्होंने उन हिस्सों को बदला जो बाद के चरणों में शामिल थे, तो सिग्नल अलग बिंदु पर बाधित हो गया। इन प्रयोगों ने पुष्टि की कि उनके द्वारा कैप्चर की गई तीन अवस्थाएं एक वास्तविक, कार्यात्मक पथ का प्रतिनिधित्व करती हैं जिसका उपयोग प्रोटीन संकेतों को प्रसारित करने के लिए करता है।
यह अध्ययन एक संरक्षित तंत्र (conserved mechanism) पर भी प्रकाश डालता है जो संभवतः मानव रिसेप्टर्स पर भी लागू होता है। विशिष्ट रासायनिक लॉक जिसे वायरल रिसेप्टर में तोड़ा गया था, वह कई मानव जी-प्रोटीन्स में पाया जाता है, जो यह सुझाव देता है कि सक्रियण का यह चरण-दर-चरण तरीका जीव विज्ञान का एक मौलिक नियम है। हालांकि शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि उनका कार्य एक नियंत्रित प्रयोगशाला सेटिंग में किया गया था और एक जीवित कोशिका में इन घटनाओं का सटीक समय भिन्न हो सकता है, संरचनात्मक साक्ष्य यह समझने के लिए एक ठोस ढांचा प्रदान करते हैं कि ये आणविक मशीनें कैसे कार्य करती हैं। संकेत और प्रतिक्रिया के बीच छिपे हुए चरणों को प्रकट करके, यह शोध कोशिकीय स्तर पर जीवन को नियंत्रित करने वाले आणविक तर्क की एक स्पष्ट तस्वीर पेश करता है।
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