Global Proteomic Analysis of Colorectal Cancers Stratified by Microsatellite Instability Subtype Reveals Protein Differences
यह अध्ययन लिंच सिंड्रोम और कोलोरेक्टल कैंसर के अन्य उपप्रकारों का पहला बड़े पैमाने पर प्रोटिओमिक विश्लेषण प्रस्तुत करता है, जो माइक्रोसेटेलाइट स्थिर ट्यूमर को माइक्रोसेटेलाइट अस्थिर समूहों से अलग करने वाले विशिष्ट प्रोटीन हस्ताक्षरों को प्रकट करता है और लिंच सिंड्रोम में विशेष रूप से असंतुलित सैकड़ों प्रोटीनों की पहचान करता है।
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कोलोरेक्टल कैंसर कोई एक एकल बीमारी नहीं है, बल्कि विभिन्न स्थितियों का एक संग्रह है जो संयोग से एक ही स्थान पर विकसित होती हैं। जबकि कुछ ट्यूमर धीरे-धीरे बढ़ते हैं और एक अनुमानित पथ का अनुसरण करते हैं, अन्य एक टूटी हुई प्रणाली द्वारा संचालित होते हैं जो आनुवंशिक कोड में होने वाली सूक्ष्म त्रुटियों को ठीक करने में विफल रहती है। जब यह मरम्मत प्रणाली खराब हो जाती है, तो त्रुटियां जमा होने लगती हैं, जिससे कोशिका के भीतर एक अराजक वातावरण बन जाता है। इस विशिष्ट प्रकार के कैंसर को माइक्रोसेलाइट अस्थिरता (microsatellite instability) के रूप में जाना जाता है, जो तीन अलग-अलग तरीकों से उत्पन्न हो सकता है: यह किसी माता-पिता से विरासत में मिल सकता है, यह एक ही जीन में दो अलग-अलग त्रुटियों के माध्यम से संयोगवश हो सकता है, या यह एक रासायनिक स्विच के कारण हो सकता है जो डीएनए को बदले बिना एक मरम्मत जीन को बंद कर देता है। दशकों तक, वैज्ञानिकों ने इन ट्यूमर के आनुवंशिक ब्लूप्रिंट का मानचित्रण किया है, लेकिन कोशिकाओं के भीतर की वास्तविक मशीनरी—वे प्रोटीन जो कार्य करते हैं—काफी हद तक एक रहस्य बनी रही। इन प्रोटीनों को समझना महत्वपूर्ण है क्योंकि वे सीधे तौर पर इस बात के चालक हैं कि एक ट्यूमर कैसे व्यवहार करता है, उपचार के प्रति उसकी प्रतिक्रिया कैसी होती है, और इसे जल्दी कैसे पहचाना जा सकता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इन विभिन्न कोलोरेक्टल कैंसर प्रकारों के प्रोटीन परिदृश्य (protein landscape) का पहला बड़े पैमाने पर अवलोकन किया है। उन्होंने साठ-एक रोगियों के ऊतक नमूनों (tissue samples) को एकत्र किया, जिसमें प्रत्येक व्यक्ति से ट्यूमर और उसके ठीक बगल के स्वस्थ ऊतक को सावधानीपूर्वक एकत्र किया गया। इसने उन्हें केवल ट्यूमर के आधार पर अनुमान लगाने के बजाय यह देखने की अनुमति दी कि रोग विकसित होने के साथ वास्तव में क्या बदला। इस समूह में लिंच सिंड्रोम (Lynch syndrome) के रूप में ज्ञात बीमारी का वंशानुगत रूप, साथ ही उसी आनुवंशिक अस्थिरता के अन्य दो कारणों वाले रोगी और स्थिर, गैर-अस्थिर ट्यूमर वाला चौथा समूह शामिल था। उन्नत मास स्पेक्ट्रोमेट्री (mass spectrometry) का उपयोग करते हुए, जो एक साथ हजारों प्रोटीनों को तौलता और पहचानता है, उन्होंने नमूनों का विश्लेषण यह पता लगाने के लिए किया कि स्वस्थ ऊतक की तुलना में कैंसर में कौन से प्रोटीन उच्च या निम्न मात्रा में मौजूद थे।
अध्ययन से पता चला कि हालांकि सभी कोलोरेक्टल कैंसर परिवर्तनों के एक मुख्य सेट को साझा करते हैं, लेकिन इन परिवर्तनों का प्रकटीकरण काफी हद तक अंतर्निहित कारण पर निर्भर करता है। शोधकर्ताओं ने एक हजार से अधिक प्रोटीनों की पहचान की जो कम से कम एक प्रकार के कैंसर में विकृत (dysregulated) थे, लेकिन केवल लगभग दो सौ साठ प्रोटीन ही प्रत्येक समूह में परिवर्तित थे। ये साझा परिवर्तन एक सार्वभौमिक रणनीति की ओर संकेत करते हैं जिसका उपयोग कैंसर कोशिकाएं बढ़ने के लिए करती हैं, जैसे कि राइबोसोम (प्रोटीन बनाने वाली कोशिकीय मशीनें) के उत्पादन को बढ़ाना और अपने आसपास के ऊतकों की संरचना को बदलना। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने बारीकी से देखा, तो उन्होंने पाया कि टूटी हुई मरम्मत प्रणाली वाले तीनों समूह, स्थिर ट्यूमर वाले समूह से अलग क्लस्टर (समूहबद्ध) थे। यह सुझाव देता है कि मरम्मत प्रणाली की स्थिति स्वयं ट्यूमर की जीव विज्ञान को आकार देने वाली प्रमुख शक्ति है, चाहे वह विरासत में मिली हो, आकस्मिक हो, या रासायनिक रूप से प्रेरित हो।
लिंच सिंड्रोम वाले रोगियों के समूह के भीतर, शोधकर्ताओं ने एक अनूठे हस्ताक्षर (signature) की खोज की जिसने उन्हें दूसरों से अलग कर दिया। जबकि इन ट्यूमर ने सभी कैंसर के सामान्य विकास पैटर्न को साझा किया, उन्होंने एक विशिष्ट और तीव्र ध्यान एक विशिष्ट चयापचय पथ (metabolic pathway) पर केंद्रित किया। कोशिकाएं चीनी (sugar) का उपभोग करने और उसे तेजी से ऊर्जा में बदलने के लिए भारी रूप से पुनर्गठित (rewired) की गई थीं, जो ग्लाइकोलिसिस (glycolysis) नामक एक प्रक्रिया है। HKDC1 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन पाया गया जो केवल लिंच सिंड्रोम के ट्यूमर में काफी अधिक था, जो इस वंशानुगत रूप को स्पोरैडिक (sporadic) संस्करणों से अलग करने वाले एक संभावित मार्कर के रूप में कार्य करता है। इसके अलावा, अध्ययन ने इस बात पर प्रकाश डाला कि इन रोगियों में प्रतिरक्षा प्रणाली और ऊतक का संरचनात्मक ढांचा सक्रिय रूप से पुनर्गठित किया जा रहा था, जो ट्यूमर और शरीर की रक्षा प्रणाली के बीच निरंतर संघर्ष का सुझाव देता है।
शोधकर्ताओं ने यह भी पता लगाया कि क्या रोगी की आयु या लिंग इन प्रोटीन परिवर्तनों को प्रभावित करता है। उन्होंने पाया कि आयु और प्रोटीन स्तर के बीच संबंध कैंसर के प्रकार के आधार पर भिन्न होता है। वंशानुगत लिंच सिंड्रोम समूह में, ऊतक की संरचना और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में परिवर्तन युवा रोगियों में अधिक स्पष्ट थे, जबकि दोहरे सोमैटिक उत्परिवर्तन (double somatic mutations) वाले समूह में, जैसे-जैसे रोगी वृद्ध हुए, विकास मशीनरी अधिक सक्रिय होती गई। अध्ययन ने लिंग के आधार पर भी अंतर दर्ज किया, हालांकि कुछ समूहों में रोगियों की कम संख्या के कारण ये निष्कर्ष प्रारंभिक हैं। टीम ने सावधानीपूर्वक नोट किया कि चूंकि समूह छोटे थे, इसलिए आयु और लिंग के ये पैटर्न परिकल्पनाएं हैं जिन्हें बड़े आबादी में परीक्षण करने की आवश्यकता है।
यह कार्य वंशानुगत कोलोरेक्टल कैंसर की हमारी समझ के एक महत्वपूर्ण अंतर को भरता है। आनुवंशिक कोड से आगे बढ़कर काम करने वाले वास्तविक प्रोटीनों का परीक्षण करके, यह अध्ययन एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि लिंच सिंड्रोम के ट्यूमर रोग के अन्य रूपों से कैसे भिन्न हैं। यह पुष्टि करता है कि हालांकि आनुवंशिक अस्थिरता का मूल कारण भिन्न हो सकता है, परिणामी ट्यूमर विकास की एक सामान्य भाषा साझा करते हैं, फिर भी उनमें विशिष्ट बोलियाँ (dialects) बनी रहती हैं जिनका उपयोग बेहतर निदान और उपचार के लिए किया जा सकता है। शोधकर्ताओं ने अपना पूरा डेटासेट वैज्ञानिक समुदाय के लिए उपलब्ध करा दिया है, जो उनके विशिष्ट प्रोटीन प्रोफाइल के आधार पर इन कैंसरों को पहचानने और उपचार करने के अधिक सटीक तरीके विकसित करने के लिए एक नया संसाधन प्रदान करता है।
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