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UFD1 Recognition of Initiator and Proximal Ubiquitin Drives p97-Mediated Substrate Unfolding enhanced by FAF1, FAF2, and UBXD7

यह अध्ययन उस संरचनात्मक तंत्र को स्पष्ट करता है जिसके द्वारा UFD1, p97-मध्यस्थता वाले सबस्ट्रेट अनफोल्डिंग (substrate unfolding) को संचालित करने के लिए इनिशिएटर और प्रॉक्सिमल यूबिक्विटिन (initiator and proximal ubiquitins) के साथ जुड़ता है और यह भी प्रकट करता है कि कैसे सहायक एडेप्टर FAF1, FAF2, और UBXD7 विशिष्ट स्कैफोल्डिंग और स्थिरीकरण रणनीतियों के माध्यम से इस प्रक्रिया को बढ़ाते हैं।

मूल लेखक: Sato, Y., Miyauchi, S., Hirano, A., Yasumoto, N., Goto, Y., Akizuki, Y., Koyano, F., Hino, T., Nagano, S., Matsuda, N., Ohtake, F., Hayashi, G.

प्रकाशित 2026-03-16

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CC BY 4.0

मूल लेखक: Sato, Y., Miyauchi, S., Hirano, A., Yasumoto, N., Goto, Y., Akizuki, Y., Koyano, F., Hino, T., Nagano, S., Matsuda, N., Ohtake, F., Hayashi, G.

मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। ⚕️ यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें

कल्पना कीजिए कि आपका शरीर एक हलचल भरा शहर है, और कोशिका के भीतर हर जगह एक विशाल रीसाइक्लिंग प्लांट है जिसे प्रोटीसोम (Proteasome) कहा जाता है। इसका काम पुराने, क्षतिग्रस्त या अनावश्यक प्रोटीनों को तोड़ना है ताकि शहर अपने हिस्सों का पुन: उपयोग कर सके। हालाँकि, किसी प्रोटीन को रीसायकल करने से पहले, उसे यूबिक्विटिन (Ubiquitin) नामक एक "कचरे के डिब्बे" वाले लेबल के साथ टैग किया जाना चाहिए।

लेकिन इन टैग किए गए प्रोटीनों को अक्सर उलझा हुआ, कसकर मुड़ा हुआ या जटिल मशीनों में फंसा हुआ रखा जाता है। उन्हें सीधे रीसाइक्लिंग की ढलान में नहीं धकेला जा सकता; उन्हें पहले अनफोल्ड (खोलना) करना होगा। यहीं पर मुख्य कार्यकर्ता, एक आणविक मशीन जिसे p97 कहा जाता है, काम आता है। p97 को एक शक्तिशाली विंच (winch) या केबल खींचने वाली मशीन के रूप में सोचें जो टैग किए गए प्रोटीन को पकड़ती है और उसे धागे-दर-धागा अलग करने के लिए भौतिक रूप से खींचती है, ताकि रीसाइक्लिंग प्लांट उसे खा सके।

लेकिन p97 अकेले थोड़ा अनाड़ी है। उसे यह जानने के लिए कि किसे पकड़ना है और कैसे खींचना है, मददगारों (एडेप्टर्स) की एक टीम की आवश्यकता होती है। यह शोध दो मुख्य मददगारों: UFD1 और NPL4, और यह कैसे अन्य विशेष उपकरणों जैसे FAF1, FAF2, और UBXD7 को काम को बहुत तेज़ और अधिक कुशल बनाता है, इस पर केंद्रित है।

यहाँ वैज्ञानिकों द्वारा की गई खोजों का सरल विवरण दिया गया है:

1. "अनफोल्डिंग" (खोलने) की समस्या

रीसाइक्लिंग के पहले चरण में पहले टैग (प्रारंभिक "इनीशिएटर" यूबिक्विटिन) को पकड़ना और उसे बाहर खींचना शामिल है। समस्या यह है कि यह टैग आमतौर पर ऊन के एक कसकर बंधे गोले की तरह मुड़ा हुआ होता है। एक गांठ को पकड़ना कठिन होता है।

वैज्ञानिकों ने पाया कि मददगार UFD1 के पास एक विशेष "पकड़" (इसकी संरचना में एक खांच) है जो एक आणविक वाइस (molecular vice) की तरह काम करती है।

खोज: उन्होंने एक उच्च-रिज़ॉल्यूशन क्रिस्टल संरचना (एक सुपर-क्लियर 3D फोटो की तरह) को हल किया, जो ठीक से दिखाती है कि कैसे UFD1 टैग को पकड़ता है।
उपमा: कल्पना कीजिए कि यूबिक्विटिन टैग एक मुड़ा हुआ ओरिगामी क्रेन है। UFD1 केवल बाहर से नहीं पकड़ता; यह अंदर तक पहुँचता है, क्रेन को खोलने के लिए मजबूर करता है, और ढीले कागज के सिरों को एक विशेष जेब में पकड़ लेता है। यह क्रेन को वापस मुड़ने से रोकता है। एक बार जब इसे खुला रखा जाता है, तो मुख्य विंच (p97) धागे को पकड़ सकता है और खींचना शुरू कर सकता है।

2. "दो-हाथों वाली" पकड़

यह शोध बताता है कि UFD1 न केवल अनफोल्ड किए गए टैग को पकड़ता है, बल्कि यह अगले टैग (निकटवर्ती "proximal" यूबिक्विटिन) को भी थामे रखता है।

उपमा: इसे एक चट्टान पर चढ़ने वाले पर्वतारोही की तरह समझें। U_D1 स्थिरता के लिए चट्टान (अगले टैग) को पकड़ने के लिए एक हाथ का उपयोग करता है, जबकि दूसरा हाथ ढीली रस्सी (अनफोल्ड टैग) को पकड़ने के लिए आगे बढ़ता है ताकि वह फिसल न जाए। यह दो-हाथों वाली पकड़ यह सुनिश्चित करती है कि जब प्रोटीन को अलग किया जा रहा हो, तो मशीन अपनी पकड़ न खो दे।

3. विशेष उपकरण: FAF1, FAF2, और UBXD7

शोधकर्ताओं ने तीन अन्य मददगारों (एडेप्टर्स) का भी अध्ययन किया जो p97 विंच के काम को बहुत तेज़ बनाते हैं। उन्होंने पाया कि हालांकि वे सभी एक ही काम करते हैं, लेकिन वे वहां पहुँचने के लिए पूरी तरह से अलग रणनीतियों का उपयोग करते हैं।

रणनीति A: कठोर ढांचा (FAF1 और FAF2)

यह कैसे काम करता है: इन मददगारों के पास एक लंबी, सख्त, छड़ जैसी संरचना (हेलिक्स) होती है जो एक स्कैफोल्डिंग पोल (ढांचे का खंभा) की तरह काम करती है।
उपमा: कल्पना कीजिए कि UFD1 एक लचीला रबर बैंड है जो कभी-कभी इधर-उधर डोलता रहता है और सही जगह तक नहीं पहुँच पाता। FAF1 और FAF2 एक कठोर धातु के पोल की तरह हैं जो रबर बैंड पर क्लिप होते हैं और इसे बिल्कुल सीधा रखते हैं, जिससे यह ठीक उसी दिशा में इशारा करता है जहाँ p97 विंच को इसकी आवश्यकता होती है। वे "पकड़" को शारीरिक रूप से व्यवस्थित करते हैं ताकि यह टैग को तुरंत पकड़ने के लिए तैयार रहे।
मुख्य निष्कर्ष: इस पोल की स्थिति महत्वपूर्ण है। यदि आप इसे छोटा करते हैं या थोड़ा घुमाते हैं, तो मशीन काम करना बंद कर देती है। यह एक क्रेन ऑपरेटर की तरह है जिसे हुक को भार से ठीक 5 फीट दूर रखने की आवश्यकता होती है।

रणनीति B: स्थिर करने वाला गोंद (UBXD7)

यह कैसे काम करता है: UBXD7 के पास कोई सख्त पोल नहीं है। इसके बजाय, इसके पास एक लचीली, चिपचिपी पूंछ है जो डक्ट टेप या सुपरग्लू की तरह काम करती है।
उपमा: जब प्रोटीन को अनफोल्ड करना शुरू किया जा रहा होता है, तो पकड़ डगमगाती और कमजोर होती है। UBXD7 आकर पकड़ (UFD1) को टैग श्रृंखला से "गोंद" की तरह जोड़ देता है, जिससे वे भारी काम शुरू होने तक एक साथ जुड़े रहते हैं। यह उस क्षण को स्थिर करता है जो अन्यथा बिखर सकता था।
मुख्य निष्कर्ष: यह श्रृंखला को अपनी जगह पर बनाए रखने के लिए एक विशिष्ट "चिपचिपे" क्षेत्र का उपयोग करता है, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि भारी काम शुरू होने से पहले मशीन फिसले नहीं।

4. यह क्यों महत्वपूर्ण है

"रेट-लिमिटिंग स्टेप" (गति को सीमित करने वाला चरण): पूरे प्रक्रिया का सबसे कठिन हिस्सा पहला सेकंड है: उस पहले मुड़े हुए टैग को खुलना और खुले रहना सिखाना। यह शोध दिखाता है कि कोशिका उस समस्या को कैसे हल करती है।
चिकित्सा संबंधी निहितार्थ: वे दवाएं जो p97 को रोकती हैं, वे पूरे इंजन में रेंच डालने की तरह हैं; वे सब कुछ रोक देती हैं, जिससे दुष्प्रभाव (side effects) होते हैं। ये नए संभावित ड्रग्स केवल उस विशिष्ट गियर को जाम करने की तरह होंगे जो कचरे के टैग को पकड़ता है। यह खराब प्रोटीनों के रीसाइक्लिंग को रोक देगा (जो कैंसर से लड़ने में मदद करता है) बिना कोशिका की बाकी मशीनरी को तोड़े।

सारांश

संक्षेप में, यह शोध एक आणविक रीसाइक्लिंग क्रू का विस्तृत ब्लूप्रिंट है। उन्होंने खोजा कि UFD1 वह मास्टर ग्रिपर है जो टैग को खोलने के लिए मजबूर करता है, जबकि FAF1/FAF2 एक कठोर स्कैफोल्ड के रूप में कार्य करते हैं ताकि ग्रिपर को उसकी जगह पर रखा जा सके, और UBXD7 एक स्टेबलाइज़र के रूप में कार्य करता है जो पकड़ को श्रृंखला से चिपकाए रखता है। साथ मिलकर, वे सुनिश्चित करते हैं कि कोशिका का कचरा कुशलतापूर्वक अलग होकर रीसायकल हो जाए, जिससे कोशिका का शहर साफ और सुचारू रूप से चलता रहे।

यहाँ शोध पत्र "UFD1 Recognition of Initiator and Proximal Ubiquitin Drives p97-Mediated Substrate Unfolding enhanced by FAF1, FAF2, and UBXD7" का विस्तृत तकनीकी सारांश दिया गया है।

1. समस्या विवरण (Problem Statement)

AAA-ATPase p97 (जिसे VCP या Cdc48 भी कहा जाता है) एक महत्वपूर्ण आणविक मशीन है जो प्रोटियासोमल क्षरण (proteasomal degradation) के लिए युबिक्विटिनेटेड सबस्ट्रेट्स को बाहर निकालने और उन्हें अनफोल्ड (unfold) करने का कार्य करती है। यह प्रक्रिया प्राथमिक एडेप्टर हेटेरोडाइमर UFD1–NPL4 (UN) द्वारा संचालित होती है। जबकि पिछले क्रायो-ईएम (cryo-EM) अध्ययनों ने यह स्थापित किया था कि सबस्ट्रेट प्रोसेसिंग "इनिशिएटर" युबिक्विटिन (Ub $_{init}$ ) के अनफोल्डिंग और NPL4 द्वारा इसके कैप्चर से शुरू होती है, UFD1 द्वारा K48-लिंक्ड युबिक्विटिन श्रृंखलाओं को पहचानने और संलग्न करने की विशिष्ट संरचनात्मक विधि स्पष्ट नहीं थी।

मुख्य अनसुलझे प्रश्न निम्नलिखित थे:

UFD1, K48-श्रृंखलाओं के साथ उच्च-एफिनिटी (high-affinity) जुड़ाव कैसे प्राप्त करता है, जबकि ऐतिहासिक रूप से इसकी नेटिव, फोल्डेड श्रृंखलाओं के लिए एफिनिटी कमजोर रही है?
K48 लिंकेज के लिए UFD1 की विशिष्टता का संरचनात्मक आधार क्या है?
सहायक एडेप्टर्स (FAF1, FAF2, UBXD7) p97–UN कॉम्प्लेक्स की अनफोल्डिंग गतिविधि को कैसे बढ़ाते हैं, और क्या वे भिन्न संरचनात्मक रणनीतियों का उपयोग करते हैं?

2. कार्यप्रणाली (Methodology)

इस अध्ययन में संरचनात्मक जीव विज्ञान (structural biology), कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग और जैव रासायनिक परीक्षणों (biochemical assays) को मिलाकर एक बहुआयामी दृष्टिकोण अपनाया गया:

AlphaFold3 (AF3) संरचनात्मक भविष्यवाणी: इनिशिएटर युबिक्विटिन (अवशेष 51–76) और युबिक्विटिन श्रृंखलाओं के बीच परस्पर क्रिया के लिए प्रारंभिक परिकल्पनाएँ उत्पन्न करने के लिए इसका उपयोग किया गया। महत्वपूर्ण रूप से, लेखकों ने प्रयोगात्मक डिजाइन को निर्देशित करने के लिए इनिशिएटर युबिक्विटिन (residues 51–76) की अनफोल्डेड अवस्था (unfolded state) को मॉडल करने के लिए AF3 का उपयोग किया।
रासायनिक संश्लेषण (Chemical Synthesis): AF3 भविष्यवाणियों को मान्य करने के लिए, लेखकों ने एक K48-लिंक्ड डाय-युबिक्विटिन मिमिक (K48-Ub2 $_{init}$ ) को रासायनिक रूप से संश्लेषित किया। इस मिमिक में एक आइसोपेप्टाइड बॉन्ड (isopeptide bond) था जहाँ इनिशिएटर युबिक्विटिन का C-टर्मिनल खंड (residues 65–76) प्रॉक्सिमल युबिक्विटिन के Lys48 से जुड़ा था, जो प्रभावी रूप से उस अनफोल्डेड अवस्था की नकल करता था जो UFD1 बाइंडिंग के लिए आवश्यक है।
X-ray क्रिस्टलोग्राफी: मानव UFD1-UT3 डोमेन की K48-Ub2 $_{init}$ के साथ जटिल संरचना (complex structure) का उच्च-रिज़ॉल्यूशन (1.31 Å) क्रिस्टल संरचना निर्धारित की गई।
Bio-layer Interferometry (BLI): विभिन्न युबिक्विटिन कंस्ट्रक्ट्स (mono-Ub, फोल्डेड K48-Ub2, और अनफोल्डेड K48-Ub2 $_{init}$ ) के बीच बाइंडिंग एफिनिटी ( $K_d$ ) को मापा गया।
In Vitro अनफोल्डिंग परख (Assays): वाइल्ड-टाइप या म्यूटेंट UFD1/एडेप्टर वाले p97–UN कॉम्प्लेक्स की अनफोल्डिंग गतिविधि को मापने के लिए mEos3.2 सबस्ट्रेट्स (K48-लिंक्ड और M1/K48-ब्रांच्ड चेन) के साथ फ्लोरोसेंस-आधारित सिंगल-टर्नओवर परख का उपयोग किया गया।
कोशिकीय परख (Cellular Assays): प्रोटीन क्षरण दर का आकलन करने के लिए HEK293T कोशिकाओं में साइक्लोहेक्सिमाइड (CHX) चेज़ परख और FAF2 के कार्य का मूल्यांकन करने के लिए HCT116 कोशिकाओं में FACS-आधारित पेक्सोफैगी (pexophagy) परख आयोजित की गईं।
म्यूटैजेनेसिस (Mutagenesis): संरचनात्मक इंटरफेस और कार्यात्मक मोटिफ्स को मान्य करने के लिए UFD1, FAF1, FAF2, और UBXD7 का व्यवस्थित साइट-डायरेक्टेड म्यूटैजेनेसिस किया गया।

3. मुख्य योगदान और परिणाम (Key Contributions and Results)

A. UFD1 पहचान का संरचनात्मक तंत्र

दोहरी पहचान मॉडल (Dual Recognition Model): 1.31 Å क्रिस्टल संरचना ने खुलासा किया कि UFD1-UT3 दो अलग-अलग सबडोमेन के माध्यम से युबिक्विटिन श्रृंखला के साथ जुड़ता है:
- Nn सबडोमेन: प्रॉक्सिमल युबिक्विटिन (Ub $_{prox}$ ) को फोल्डेड अवस्था में बांधता है।
- Nc सबडोमेन: विशेष रूप से इनिशिएटर युबिक्विटिन (Ub $_{init}$ ) को अनफोल्डेड अवस्था में बांधता है।
"अनफोल्डेड" ग्रूव (The "Unfolded" Groove): Nc सबडोमेन में एक विशिष्ट ग्रूव है जो Ub $_{init}$ के C-टर्मिनल टेल (residues 68–76) को समाहित करता है। नेटिव फोल्डेड अवस्था में, ये अवशेष एक इंट्रा-मॉलिक्यूलर $\beta$ -शीट में दबे होते हैं। अनफोल्ड होने पर, यह खंड UFD1-UT3 (residues 185–190) के साथ एक इंटर-मॉलिक्यूलर $\beta$ -शीट बनाता है।
हाइड्रोफोबिक सीक्वेस्ट्रेशन (Hydrophobic Sequestration): Nc सबडोमेन Ub $_{init}$ के C-टर्मिनस से हाइड्रोफोबिक अवशेषों (Leu67, 69, 71, 73) के एक क्लस्टर को भी सीक्वेस्टर (sequester) करता है, जिससे स्वतः पुन: फोल्डिंग (spontaneous refolding) रुक जाती है।
एफिनिटी स्विच (Affinity Switch): BLI परीक्षणों ने पुष्टि की कि UFD1-UT3 की फोल्डेड K48-श्रृंखलाओं के लिए नगण्य एफिनिटी है, लेकिन अनफोल्डेड मिमिक (K48-Ub2 $_{init}$ ) के लिए उच्च-एफिनिटी ( $K_d \approx 17.4$ nM) प्रदर्शित करता है। यह पुष्टि करता है कि UFD1 एक "प्रूफरीडर" के रूप में कार्य करता है जो अनफोल्डेड अवस्था को स्थिर करता है, जिससे पुन: फोल्डिंग को रोका जा सके और प्रोसेसिविटी (processivity) सुनिश्चित हो सके।

B. सहायक एडेप्टर्स की विविध रणनीतियाँ

अध्ययन ने पहचान की कि FAF1, FAF2, और UBXD7, UFD1-UT3 मॉड्यूल पर केंद्रित होकर, अलग-अलग संरचनात्मक तंत्रों के माध्यम से p97–UN गतिविधि को बढ़ाते हैं:

FAF1 और FAF2 ("स्कैफोल्ड" रणनीति):
- इन एडेप्टर्स में उनके UAS और UBX डोमेन को जोड़ने वाला एक कठोर, विस्तारित हेलिक्स (helix) होता है।
- इस हेलिक्स के भीतर एक संरक्षित हेलिकल अनफोल्डिंग एनहांसर (HUE) मोटिफ (अनुक्रम: $Q^{dea}YxxSL^{xa}D$ ) स्थित है।
- तंत्र (Mechanism): HUE मोटिफ UFD1-UT3 और प्रॉक्सिमल युबिक्विटिन को बांधता है, जबकि UBX डोमेन p97 हेक्सामर के एक विशिष्ट N-टर्मिनल डोमेन (NTD) से जुड़ता है। यह एक कठोर स्कैफोल्ड (rigid scaffold) के रूप में कार्य करता है, जो लचीले UFD1-UT3 को NPL4-टावर के पास व्यवस्थित करता है ताकि Ub $_{init}$ के समन्वित अनफोल्डिंग की सुविधा मिल सके।
- सत्यापन: HUE मोटिफ या हेलिक्स ओरिएंटेशन को बाधित करने वाले म्यूटेशन (जैसे हेलिक्स को छोटा करना) ने एन्हांसमेंट गतिविधि को समाप्त कर दिया। सेलुलर परीक्षणों ने दिखाया कि ये म्यूटेंट प्रोटीन क्षरण को बहाल करने या पेक्सोफैगी को रोकने में विफल रहे।
UBXD7 ("स्टेबलाइज़र" रणनीति):
- UBXD7 में FAF1/FAF2 जैसा कठोर हेलिक्स नहीं है, बल्कि एक लचीला लिंकर है।
- तंत्र (Mechanism): UBXD7 अपने UAS डोमेन और एक नए पहचाने गए pre-UAS क्षेत्र (residues 78–90) का उपयोग करके UFD1-UT3 और Ub $_{prox}$ के बीच क्षणिक अंतःक्रिया (transient interaction) को स्थिर करता है।
- सत्यापन: pre-UAS (जैसे R78A) या UAS डोमेन में म्यूटेशन ने एन्हांसमेंट को समाप्त कर दिया। FAF1 के विपरीत, UBXD7 को डिस्टल युबिक्विटिन से जुड़ने के लिए अपने UBA डोमेन की आवश्यकता होती है, जो UAS/pre-UAS को प्रॉक्सिमल चेन को कैप्चर करने के लिए सही स्थिति में रखता है।
गैर-सहकारी सक्रियण (Non-Cooperative Activation): जैव रासायनिक परीक्षणों ने प्रदर्शित किया कि FAF1 और UBXD7 सहक्रिया (synergize) नहीं करते हैं; वे एक ही विशिष्ट p97-NTD बाइंडिंग साइट के लिए प्रतिस्पर्धा करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप 6:1:1 स्टोइकोमेट्री (p97 हेक्सामर : UN : एडेप्टर) प्राप्त होती है।

4. महत्व (Significance)

मैकेनिस्टिक अंतर्दृष्टि: यह शोध पत्र परमाणु स्तर (atomic-level) का पहला मॉडल प्रदान करता है कि कैसे p97–UN कॉम्प्लेक्स सबस्ट्रेट अनफोल्डिंग को शुरू करता है। यह "चिकन-एंड-एग" (chicken-and-egg) की समस्या को हल करता है कि कैसे एक मशीन एक स्थिर प्रोटीन को अनफोल्ड करती है, यह दिखाते हुए कि UFD1 विशेष रूप से इनिशिएटर युबिक्विटिन की अनफोल्डेड अवस्था को पहचानता है और उसे स्थिर करता है, जिससे पुन: फोल्डिंग रुक जाती है।
चिकित्सीय निहितार्थ (Therapeutic Implications): UFD1 के Nc सबडोमेन में Ub $_{init}$ -बाइंडिंग ग्रूव की पहचान इसे दवा विकास के लिए एक नया, अत्यधिक विशिष्ट लक्ष्य बनाती है। उन ATPase इनहिबिटर्स (जैसे DBeQ) के विपरीत जो सभी p97 कार्यों को प्रभावित करते हैं, इस ग्रूव को लक्षित करने वाले छोटे अणु (small molecules) अन्य p97 भूमिकाओं (जैसे ERAD, DNA रिपेयर) को बाधित किए बिना चुनिलेक्टिव रूप से युबिक्विटिन-प्रोटियोसोम सिस्टम (UPS) को बाधित कर सकते हैं, जिससे विषाक्तता (toxicity) कम हो सकती है।
एडेप्टर विशिष्टता: यह अध्ययन स्पष्ट करता है कि कैसे विविध एडेप्टर्स (FAF1, FAF2, UBXD7) अलग-अलग संरचनात्मक रणनीतियों (कठोर स्कैफोल्डिंग बनाम क्षणिक स्थिरीकरण) को अपनाकर विशिष्ट कोशिकीय संदर्भों (जैसे ERAD बनाम पेरोक्सोमल क्षरण) के लिए p97 गतिविधि को सूक्ष्म रूप से नियंत्रित (fine-tune) करते हैं।

संक्षेप में, यह कार्य p97-मध्यस्थ अनफोल्डिंग की शुरुआत के संरचनात्मक आधार को परिभाषित करता है, यह रेखांकित करता है कि UFD1 एक महत्वपूर्ण गेटकीपर के रूप में कैसे कार्य करता है जो अनफोल्डेड इनिशिएटर युबिक्विटिन को स्थिर करता है, और यह भी प्रकट करता है कि कैसे सहायक एडेप्टर अलग-अलग संरचनात्मक तंत्रों के माध्यम से इस प्रक्रिया को नियंत्रित करते हैं।