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Structural Basis of M1 Muscarinic and H3 Histamine Receptor Inhibition in OPC Differentiation

यह अध्ययन उस संरचनात्मक आधार को स्पष्ट करता है जिसके द्वारा अग्रणी यौगिक CN045, ओलिगोडेंड्रोसाइट प्रोजेनिटर सेल विभेदन को बढ़ावा देने के लिए M1 मस्करिनिक और H3 हिस्टामाइन रिसेप्टर्स को बाधित करता है, जो मल्टीपल स्केलेरोसिस के लिए रीमाइलिनेशन उपचारों के विकास के मार्गदर्शन हेतु कम्प्यूटेशनल सिमुलेशन के माध्यम से M1 के साथ अधिक मजबूत और स्थिर बंधन को प्रकट करता है।

मूल लेखक: Raubenolt, B., Cumbo, F., Joshi, J., Martin, W., Medicetty, S., Yang, Y., Trapp, B., Blankenberg, D.

प्रकाशित 2026-04-02

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CC BY 4.0

मूल लेखक: Raubenolt, B., Cumbo, F., Joshi, J., Martin, W., Medicetty, S., Yang, Y., Trapp, B., Blankenberg, D.

मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। ⚕️ यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें

एक बड़ी तस्वीर: खराब इंसुलेशन के काम को ठीक करना

कल्पना कीजिए कि आपके शरीर की नसें बिजली के तारों की तरह हैं। ठीक से काम करने के लिए, इन तारों को मायलिन (myelin) नामक इंसुलेशन की एक मोटी परत की आवश्यकता होती है। मल्टीपल स्क्लेरोसिस (MS) नामक बीमारी में, यह इंसुलेशन छिल जाता है, जिससे तार शॉर्ट-सर्किट होने लगते हैं। इससे चलने-फिरने, देखने और सोचने में समस्याएँ होती हैं।

शरी chữa का एक मरम्मत दल (repair crew) होता है जिसे OPCs (ओलिगोडेंड्रोसाइट प्रोजेनिटर सेल्स) कहा जाता है। उनका काम बड़ा होना, परिपक्व मरम्मत कार्यकर्ता बनना और नया इंसुलेशन बिछाना है। हालाँकि, MS में, यह मरम्मत दल अक्सर अटक जाता है या भ्रमित हो जाता है और अपना काम नहीं कर पाता है।

वैज्ञानिक एक "जादुई गोली" की तलाश में हैं जो इस मरम्मत दल को जगा सके और उन्हें कह सके, "जाओ, तारों को ठीक करो!"

दावेदार: पुराना गार्ड बनाम नया सितारा

शोधकर्ता दो अलग-अलग दवाओं को देख रहे थे जो मरम्मत दल की मदद करती दिखती हैं:

क्लेमास्टीन (Clemastine): यह एक पुरानी, जानी-मानी एलर्जी की दवा है। वैज्ञानिक पहले से जानते थे कि यह मायलिन को ठीक करने में मदद करती है, लेकिन वे 100% निश्चित नहीं थे कि यह मस्तिष्क के अंदर कैसे काम करती है। यह एक भरोसेमंद, पुराने जमाने के मैकेनिक की तरह है जो कारें ठीक करता है, लेकिन हमें यह नहीं पता कि वह कौन सा पाना (wrench) इस्तेमाल करता है।
CN045: यह एक बिल्कुल नई, प्रयोगात्मक कंपाउंड है जिसे शोध टीम ने खोजा है। यह क्लेमास्टीन की तुलना में मरम्मत दल को जगाने में और भी बेहतर है। इसे एक हाई-टेक, सुपर-एफिशिएंट मैकेनिक के रूप में सोचें जो कारों को दोगुनी तेजी से ठीक करता है।

बड़ा सवाल यह था: ये दोनों दवाएं कैसे काम करती हैं? क्या वे एक ही औजारों का उपयोग करती हैं, या वे कुछ पूरी तरह से अलग कर रही हैं?

जांच: एक आणविक जासूसी कहानी (A Molecular Detective Story)

यह जानने के लिए, वैज्ञानिकों ने कंप्यूटर के भीतर एक आभासी दुनिया बनाई। उन्होंने मरम्मत दल की कोशिकाओं पर मौजूद "ताले" (रिसेप्टर्स) और उनमें फिट होने वाली "चाबियों" (ड्रग्स) के 3D मॉडल बनाए।

उन्होंने दो विशिष्ट तालों पर ध्यान केंद्रित किया:

M1 लॉक: एक रिसेप्टर जो, जब बंद (off) होता है, तो मरम्मत दल को काम पर लगने का निर्देश देता है।
H3 लॉक: एक अन्य रिसेप्टर, जो इसमें शामिल हो सकता है, लेकिन कम स्पष्ट रूप से।

उन्होंने एक विशाल सिमुलेशन (एक हाई-स्पीड मूवी की तरह) चलाया ताकि यह देख सकें कि चाबियाँ तालों में फिट होने की कोशिश करते समय क्या होता है।

खोज 1: गलत दरवाजा बनाम सही दरवाजा

जब उन्होंने नई दवा (CN045) को H3 लॉक में डालने की कोशिश की, तो यह एक आपदा थी। चाबी ठीक से फिट नहीं हुई; वह ताले के अंदर डगमगाई और अंततः बाहर गिर गई। यह एक ऐसे दरवाजे को खोलने की कोशिश करने जैसा था जिसके लिए चाबी बहुत बड़ी और फिसलन भरी हो।

हालाँकि, जब उन्होंने CN045 को M1 लॉक में डाला, तो यह पूरी तरह से फिट बैठ गया। यह वहां मजबूती से बैठ गया और अपनी जगह से नहीं हिला। इसने पुष्टि की कि CN045, M1 लॉक के लिए एक विशेषज्ञ है, जो यह समझाता है कि यह मायलिन को ठीक करने में इतना अच्छा क्यों है।

खोज 2: चाबियों का "नृत्य" (The "Dance" of the Keys)

यहाँ मामला वास्तव में दिलचस्प हो जाता है। भले ही दोनों दवाएं M1 लॉक में फिट होती हैं, लेकिन वे अंदर जाने के बाद अलग तरह से नृत्य करती हैं।

क्लेमास्टीन (पुराना मैकेनिक): जब क्लेमास्टीन लॉक में बैठता है, तो वह लॉक को एक विशिष्ट आकार में धकेलता है जो काफी हद तक "सक्रिय" (Active) अवस्था जैसा दिखता है। कल्पना कीजिए कि यह ताले को "ऑन" की ओर आधा घुमा रहा है। यह बहुत टाइट और सुरक्षित है, लेकिन यह ताले को ऐसी स्थिति की ओर धकेल रहा है जो वास्तव में एक सिग्नल शुरू कर सकती है बजाय इसके कि उसे ब्लॉक करे।
CN045 (नया सितारा): जब CN045 उसी लॉक में बैठता है, तो वह लॉक को एक अलग आकार में धकेलता है। यह अधिक "विश्राम" (Resting) या "निष्क्रिय" (Inactive) अवस्था जैसा है। यह लॉक को मजबूती से पकड़ता है लेकिन इस तरह से कि सिग्नल पूरी तरह से बंद रहे।

उपमा (Analogy):
कल्पना कीजिए कि M1 रिसेप्टर एक लाइट स्विच है।

क्लेमास्टीन एक हाथ की तरह है जो स्विच को पकड़ता है और उसे "झिलमिलाने" (flickering) वाली स्थिति में रखता है—शायद यह लाइट चालू करने की कोशिश कर रहा है, या शायद यह सिर्फ उसे हिला रहा है।
CN045 एक हाथ की तरह है जो स्विच को मजबूती से "ऑफ" की ओर धकेलता है और उसे पूरी तरह स्थिर रखता है।

चूंकि लक्ष्य उस सिग्नल को रोकना है जो मरम्मत को रोकता है, इसलिए CN045 एक बेहतर "ऑफ" स्विच है। यह रिसेप्टर को "अपना काम करो" वाली स्थिति में रखने में क्लेमास्टीन की तुलना में अधिक प्रभावी ढंग से लॉक रखता है, जो अवस्थाओं के बीच डगमगाता रहता है।

यह क्यों महत्वपूर्ण है

यह अध्ययन दवा विकास के लिए एक बड़ी जीत है क्योंकि:

यह "क्यों" को समझाता है: अब हम जानते हैं कि नई दवा (CN045) बेहतर क्यों है। यह केवल इसलिए नहीं है कि यह रिसेप्टर से चिपक जाती है; बल्कि इसलिए है क्योंकि यह रिसेप्टर को सही "ऑफ" स्थिति में रखती है ताकि मरम्मत दल काम कर सके।
यह समय बचाता है: यह अनुमान लगाने के बजाय कि कौन सी नई दवाएं काम कर सकती हैं, वैज्ञानिक अब उन अणुओं की तलाश कर सकते हैं जो CN045 के विशिष्ट "नृत्य" की नकल करते हैं। वे भविष्य की ऐसी दवाएं डिजाइन कर सकते हैं जो उस स्विच को और भी बेहतर तरीके से दबा सकें।
MS के लिए उम्मीद: यह समझने के से कि मरम्मत दल को जगाने के लिए आणविक यांत्रिकी (molecular mechanics) वास्तव में कैसे काम करती है, हम एक ऐसी दवा खोजने के एक कदम करीब हैं जो न केवल बीमारी को बढ़ने से रोकती है, बल्कि जो नुकसान पहले ही हो चुका है उसे भी ठीक करती है।

निष्कर्ष (The Bottom Line)

शोधकर्ताओं ने पाया कि एक नई दवा (CN045) पुराने वाले (Clemastine) की तुलना में एक बेहतर "मिस्त्री" (repairman) है। कंप्यूटर सिमुलेशन के माध्यम से, उन्होंने पाया कि हालांकि दोनों दवाएं एक ही दरवाजा खोलने की कोशिश करती हैं, लेकिन नई दवा ताले में अधिक सुरक्षित रूप से फिट होती है और उसे उस सटीक स्थिति में रखती है जिससे शरीर का प्राकृतिक मरम्मत दल काम शुरू कर सके। यह वैज्ञानिकों को भविष्य में मल्टीपल स्क्लेरोसिस के लिए और भी बेहतर दवाएं बनाने के लिए एक ब्लूप्रिंट देता है।

M1 मस्करिनिक और H3 हिस्टामाइन रिसेप्टर अवरोधन के संरचनात्मक आधार का तकनीकी सारांश

1. समस्या विवरण

मल्टीपल स्केलेरोसिस (MS) की विशेषता केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (CNS) के एक्सोन का डिमाइलिनेशन (demyelination) और अपूर्ण रीमाइलिनेशन (remyelination) है। एक प्राथमिक चिकित्सीय रणनीति परिपक्व ओलिगोडेंड्रोटिक कोशिकाओं (Oligodendrocyte Progenitor Cells - OPCs) के परिपक्व ओलिगोडेंड्रोसाइट्स में विभेदन (differentiation) को बढ़ावा देना है ताकि माइलिन को बहाल किया जा सके।

वर्तमान परिदृश्य: क्लेमास्टीन (एक एंटीहिस्टामाइन जिसमें ज्ञात एंटीमस्करिनिक गतिविधि है) ने माइलिन पुनर्जनन को बढ़ावा देने में आशाजनक परिणाम दिखाए हैं, लेकिन इसकी सटीक कार्यप्रणाली और प्रभावकारिता का संरचनात्मक आधार पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है।
अंतराल (The Gap): एक नया लीड कंपाउंड, CN045, एक हाई-थ्रूपुट स्क्रीनिंग के माध्यम से पहचाना गया था जिसकी EC50 40 nM (इन विट्रो में क्लेमास्टीन की तुलना में लगभग 2 गुना अधिक शक्तिशाली) थी। हालांकि, CN045 के विशिष्ट आणविक लक्ष्य और क्लेमास्टीन की तुलना में इसकी बेहतर क्षमता के संरचनात्मक कारण अज्ञात थे।
उद्देश्य: CN045 के प्राथमिक आणविक लक्ष्यों (विशेष रूप से M1 मस्करिनिक और H3 हिस्टामाइन रिसेप्टर्स के बीच अंतर करना) को निर्धारित करना और यह संरचनात्मक रूप से समझाना कि क्यों CN045 और क्लेमास्टीन, समान जैविक परिणामों (OPC विभेदन) के बावजूद, अलग-अलग बाइंडिंग व्यवहार और क्षमता प्रदर्शित करते हैं।

2. कार्यप्रणाली (Methodology)

अध्ययन ने प्रयोगात्मक लक्ष्य पहचान (experimental target identification) को व्यापक कम्प्यूटेशनल केमिस्ट्री और मॉलिक्यूलर डायनेमिक्स (MD) सिमुलेशन के साथ जोड़ते हुए एक हाइब्रिड दृष्टिकोण का उपयोग किया।

प्रयोगात्मक लक्ष्य पहचान:
- हाई-थ्रूपुट स्क्रीनिंग: 20,000 अणुओं के पुस्तकालय से CN045 की पहचान की गई।
- बाइंडिंग एसेज़ (Binding Assays): M1, H3 और अन्य लक्ष्यों के विरुद्ध CN045 के लिए अवरोधन स्थिरांक ( $K_i$ ) और $IC_{50}$ मान निर्धारित करने के लिए CEREP एक्सप्रेस पैनल और विशिष्ट रेडियोलिगैंड बाइंडिंग एसेज़ का उपयोग किया गया।
- OPC विभेदन एसे: प्राथमिक माउस OPCs (PLP-EGFP+ कोशिकाएं) में विभेदन को प्रेरित करने की क्षमता के लिए CN045 और क्लेमास्टीन का सत्यापन किया गया।
कम्प्यूटेशनल ढांचा:
- सिस्टम तैयारी: क्रिस्टल संरचनाओं (PDB: M1 के लिए 5CXV, H3 के लिए 7F61) में लुप्त टर्मिनी को पूरा करने के लिए होमोलॉजी मॉडलिंग का उपयोग किया गया। उच्च लचीलेपन के कारण H3 इंट्रासेल्युलर लूप 3 (ICL3) को MODELLER का उपयोग करके मॉडल किया गया था।
- डॉकिंग: सह-क्रिस्टलाइज्ड लिगैंड स्थितियों द्वारा निर्देशित, ऑटोडॉक वीना (AutoDock Vina) का उपयोग करके M1 और H3 के ऑर्थोस्टेरिक बाइंडिंग साइट्स में CN045 और क्लेमास्टीन को डॉक किया गया।
- मॉलिक्यूलर डायनेमिक्स (MD): प्रत्येक कॉम्प्लेक्स (M1-Clemastine, M1-CN045, H3-CN045) के लिए तीन स्वतंत्र 1-माइक्रोसेकंड (1 $\mu$ s) प्रोडक्शन सिमुलेशन GROMACS, AMBER FF14SB फोर्स फील्ड और 323.15 K पर DPPC लिपिड बाइलेयर का उपयोग करके चलाए गए।
- विश्लेषण मेट्रिक्स:
  - स्थिरता (Stability): रूट मीन स्क्वायर डेविएशन (RMSD), रेडियस ऑफ जायरेशन ( $R_g$ ), और सेंटर ऑफ मास डिस्टेंस (COMd)।
  - लचीलापन (Flexibility): ऑर्थोस्टेरिक अवशेषों (residues) का रूट मीन स्क्वायर फ्लक्चुएशन (RMSF)।
  - परस्पर क्रिया (Interactions): हाइड्रोजन बॉन्ड ऑक्यूपेंसी और संपर्क विश्लेषण।
  - ऊष्मागतिकी (Thermodynamics): प्रति-अवशेष डिकंपोजिशन के साथ MM-PBSA (मॉलिक्यूलर मैकेनिक्स पॉइसन-बोल्ट्ज़मैन सरफेस एरिया) के माध्यम से बाइंडिंग फ्री एनर्जी ( $\Delta G_{bind}$ ) की गणना।
  - कॉन्फ़ॉर्मेशनल एन्सेम्बल्स: GPCR "माइक्रोस्विच", विशेष रूप से NPxxY मोटिफ (Tyr7.53/Tyr418 $\chi_1$ रोटामर) और DRY आयनिक लॉक (Arg3.50–Glu6.30 दूरी) का विश्लेषण, सक्रिय बनाम निष्क्रिय अवस्था पूर्वाग्रह (bias) का आकलन करने के लिए।

3. प्रमुख योगदान

लक्ष्य सत्यापन: पुष्टि की कि CN045, H3 हिस्टामाइन रिसेप्टर की तुलना में M1 मस्करिनिक रिसेप्टर को प्राथमिकता से बांधता है, जो प्रयोगात्मक बाइंडिंग डेटा के लिए एक संरचनात्मक तर्क प्रदान करता है।
संरचनात्मक विभेदन: प्रदर्शित किया कि जबकि CN045 और क्लेमास्टीन एक ही रिसेप्टर (M1) से समान वैश्विक स्थिरता के साथ बंधते हैं, वे विशिष्ट कॉन्फ़ॉर्मेशनल एन्सेम्बल्स को स्थिर करते हैं।
यांत्रिक अंतर्दृष्टि (Mechanistic Insight): पहचाना कि क्लेमास्टीन M1 रिसेप्टर को सक्रिय-समान (active-like) माइक्रोस्विच कॉन्फ़ॉर्मेशन की ओर झुकाता है, जबकि CN045 इसे निष्क्रिय-समान (inactive-like) या गैर-उत्पादक अवस्थाओं की ओर झुकाता है। यह सुझाव देता है कि OPC विभेदन की प्रक्रिया सरल बाइंडिंग एफिनिटी के बजाय विशिष्ट रिसेप्टर कॉन्फ़ॉर्मेशनल अवस्थाओं (संभवतः निषेध/इनवर्स एगोनिज्म) पर निर्भर करती है।
कार्यप्रणाली पाइपलाइन: GPCR ड्रग डिस्कवरी में लिगैंड प्रभावकारिता को अलग करने के लिए एक मजबूत कम्प्यूटेशनल वर्कफ़्लो (MD, MM-PBSA और माइक्रोस्विच विश्लेषण को जोड़कर) स्थापित किया।

4. मुख्य परिणाम

A. लक्ष्य प्राथमिकता (M1 बनाम H3)

बाइंडिंग एफिनिटी: प्रयोगात्मक एसेज़ ने दिखाया कि CN045 का M1 के लिए काफी कम $IC_{50}$ (~1.5 $\mu$ M) है, जबकि H3 के लिए यह >10 $\mu$ M है।
सिमुलेशन स्थिरता:
- M1-CN045: तीनों रेप्लिका में लिगैंड ऑर्थोस्टेरिक पॉकेट में स्थिर रहा, जिसमें कम RMSD और सुसंगत COM दूरी (~2.1–2.3 Å) देखी गई।
- H3-CN045: कॉम्प्लेक्स अस्थिर था। एक रेप्लिका में, CN045 100 ns के भीतर बाइंडिंग पॉकेट से पूरी तरह से अलग हो गया। अन्य दो में, लिगैंड ने उच्च कॉन्फ़ॉर्मेशनल भिन्नता और बाइंडिंग साइट अवशेषों में उच्च RMSF प्रदर्शित किया।
ऊष्मागतिकी: MM-PBSA गणनाओं ने पुष्टि की कि H3-CN045 ( $\Delta G_{bind} \approx -14.39$ kcal/mol) की तुलना में M1-CN045 का बाइंडिंग फ्री एनर्जी अधिक अनुकूल ( $\Delta G_{bind} \approx -18.55$ kcal/mol) है।

B. M1-CN045 बनाम M1-Clemastine

वैश्विक स्थिरता: दोनों कॉम्प्लेक्स ने समान वैश्विक स्थिरता, ऑर्थोस्टेरिक अवशेषों में RMSF कमी और हाइड्रोजन बॉन्ड काउंट (~15–16 संपर्क) दिखाया।
प्रति-अवशेष ऊर्जा (Per-Residue Energetics):
- CN045: प्रमुख अवशेषों (Trp378, Ala196, Tyr381) से अधिक अनुकूल (ऋणात्मक) ऊर्जा योगदान दिखाया और इसमें कोई महत्वपूर्ण अस्थिर करने वाली परस्पर क्रिया नहीं थी।
- Clemastine: इसने Asp105 (Asp3.32) से मजबूत अस्थिर करने वाला (धनात्मक) ऊर्जा योगदान प्रदर्शित किया, जो एक महत्वपूर्ण अवशेष है। यह एक अलग इंटरेक्शन मोड का सुझाव देता है जो साल्ट ब्रिज नेटवर्क को बाधित कर सकता है।
कॉन्फ़ॉर्मेशनल एन्सेम्बल्स (माइक्रोस्विच):
- NPxxY मोटिफ (Tyr418): क्लेमास्टीन ने एक सक्रिय-समान $\chi_1$ रोटामर बेसिन (46.3% फ्रेम्स) को स्थिर किया। इसके विपरीत, CN045 ने मुख्य रूप से एक गैर-उत्पादक/निष्क्रिय-समान बेसिन (69.1% फ्रेम्स) को सैंपल किया।
- आयनिक लॉक (DRY मोटिफ): क्लेमास्टीन ने Arg3.50 और Glu6.30 के बीच बड़ा अलगाव उत्पन्न किया (जो सक्रियता/आयनिक लॉक व्यवधान को दर्शाता है), जो सक्रिय-समान Tyr418 अवस्था के साथ सह-संबंधित था। CN04सी (CN045) ने इस सक्रियता पथ के साथ न्यूनतम जुड़ाव दिखाया।
- ऑर्थोस्टेरिक पैकिंग: क्लेमास्टीन ने CN045 की तुलना में संरक्षित एरोमैटिक केज और Asp105 के प्रति अधिक कड़े (tighter) फासले बनाए रखे।

5. महत्व और निष्कर्ष

यह अध्ययन एक संरचनात्मक ढांचा प्रदान करता है जो बताता है कि क्यों CN045, क्लेमास्टीन की ज्ञात प्रभावकारिता के बावजूद, OPC विभेदन का अधिक शक्तिशाली प्रेरक है।

कार्य करने की विधि (Mechanism of Action): परिणाम इस परिकल्पना का समर्थन करते हैं कि M1 अवरोधन (या विशिष्ट कॉन्फ़ॉर्मेशनल बायसिंग) रीमाइलिनेशन को संचालित करता है। डेटा बताता है कि CN045 एक अधिक प्रभावी "निष्क्रिय-अवस्था स्टेबलाइजर" (या इनवर्स एगोनिस्ट) के रूप में कार्य करता है, जबकि क्लेमास्टीन सक्रिय-समान कॉन्फ़ॉर्मेशन की ओर झुकता है।
ड्रग डिजाइन निहितार्थ: निष्कर्षों से पता चलता है कि रीमाइलिनेशन उपचारों के लिए, केवल बाइंडिंग एफिनिटी के लिए अनुकूलन करना पर्याप्त नहीं है। भविष्य के ड्रग डिजाइन को उन लिगैंड्स को इंजीनियर करने पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए जो विशेष रूप से M1 रिसेप्टर को निष्क्रिय कॉन्फ़ॉर्मेशनल एन्सेमबल (जो विशिष्ट माइक्रोस्विच अवस्थाओं और आयनिक लॉक जुड़ाव की कमी द्वारा पहचाना जाता है) की ओर बायस करते हैं।
सत्यापन: कम्प्यूटेशनल भविष्यवाणियां प्रयोगात्मक बाइंडिंग डेटा और कार्यात्मक एसेज़ के साथ मेल खाती हैं, जो GPCR ड्रग डिस्कवरी में लिगैंड प्रभावकारिता को अलग करने के लिए MD सिमुलेशन और MM-PBSA डिकंपोजिशन के उपयोग को प्रमाणित करती हैं।

संक्षेप में, CN045 एक बेहतर लीड कंपाउंड है क्योंकि यह H3 की तुलना में M1 के साथ अधिक स्थिर कॉम्प्लेक्स बनाता है और महत्वपूर्ण रूप से, यह M1 रिसेप्टर को क्लेमास्टीन द्वारा प्रेरित सक्रिय-समान बायस के बजाय एक विशिष्ट निष्क्रिय-समान कॉन्फ़ॉर्मेशनल अवस्था की ओर मोड़ता है, जो अगली पीढ़ी के रीमाइलिनेशन उपचारों के लिए एक परिष्कृत लक्ष्य प्रदान करता है।