Spatial distribution of blood-brain barrier membrane proteins is controlled by sorting motifs and physiological signals in vivo
यह अध्ययन रक्त-मस्तिष्क अवरोध (ब्लड-ब्रेन बैरियर) झिल्ली प्रोटीन के ध्रुवीकृत वितरण को मैप करने के लिए एक इन विवो (in vivo) विधि स्थापित करता है, जो यह प्रकट करता है कि उनका स्थानिक छंटनी आंतरिक रूपांकनों और सर्कैडियन रिदम जैसे शारीरिक संकेतों द्वारा नियंत्रित होती है, जिससे बीबीडी (BBB) गतिशीलता को समझने और चिकित्सीय रणनीतियों विकसित करने के लिए नई अंतर्दृष्टि प्राप्त होती है।
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मस्तिष्क एक किला है, जो एक ऐसी दीवार द्वारा सुरक्षित है जो इतनी चयनात्मक है कि यह तय करती है कि रक्तप्रवाह से कौन से अणु प्रवेश करने की अनुमति प्राप्त करेंगे और किन्हें बाहर रखा जाना चाहिए। यह बाधा खोपड़ी के भीतर मौजूद सूक्ष्म रक्त वाहिकाओं की कोशिकाओं की एक एकल परत से बनी है। ये कोशिकाएं अविश्वसनीय रूप से पतली हैं, फिर भी वे दो पूरी तरह से अलग दुनियाओं का सामना करती हैं: एक तरफ रक्त है, और दूसरी तरफ मस्तिष्क का ऊतक (ब्रेन टिश्यू) है। सही ढंग से कार्य करने के लिए, इन कोशिकाओं को अपने सतह प्रोटीन को एक विशिष्ट तरीके से व्यवस्थित करना चाहिए, कुछ को रक्त की ओर वाली तरफ और अन्य को मस्तिष्क की ओर वाली तरफ रखना चाहिए। यदि ये प्रोटीन गलत जगह पर पहुँच जाते हैं, तो मस्तिष्क आवश्यक पोषक तत्व प्राप्त नहीं कर पाता या अपशिष्ट को बाहर नहीं निकाल पाता, और स्वयं यह बाधा भी कमजोर हो सकती है। वर्षों तक, वैज्ञानिक यह देखने के लिए संघर्ष करते रहे कि जीवित जानवरों में ये प्रोटीन वास्तव में कहाँ स्थित होते हैं, क्योंकि कोशिका के दोनों पक्ष एक-दूसरे के इतने करीब होते हैं कि मानक सूक्ष्मदर्शी (माइक्रोस्कोप) उन्हें अलग नहीं कर पाते।
हार्वर्ड मेडिकल स्कूल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब जीवित चूहों और यहाँ तक कि मानव मस्तिष्क के ऊतकों में इस छिपी हुई व्यवस्था को देखने का एक तरीका विकसित किया है। एक शक्तिशाली प्रकार के सूक्ष्मदर्शी का उपयोग करके, जो प्रकाश तरंग की चौड़ाई से भी छोटे विवरण देख सकता है, उन्होंने इन अवरोध कोशिकाओं की सतह पर दर्जनों विभिन्न प्रोटीनों के स्थान का मानचित्र तैयार किया। उन्होंने पाया कि कोशिकाएं अपने प्रोटीनों को केवल यादृच्छिक रूप से नहीं बिखेरती हैं; इसके बजाय, वे उन्हें छाँटने के लिए सख्त नियमों का पालन करती हैं। कुछ प्रोटीन लगभग पूरी तरह से रक्त की ओर वाली तरफ ही सीमित होते हैं, जबकि अन्य मुख्य रूप से मस्तिष्क की ओर वाली तरफ पाए जाते हैं, और कुछ दोनों तरफ लगभग समान रूप से साझा किए जाते हैं। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि ये नियम प्रोटीनों के भीतर ही लिखे गए हैं, जैसे कि छोटे पते के लेबल जो कोशिका को बताते हैं कि उन्हें कहाँ भेजना है। शायद सबसे आश्चर्यजनक बात यह है कि उन्होंने देखा कि कम से कम एक महत्वपूर्ण प्रोटीन का स्थान दिन के समय के आधार पर बदल जाता है, जो यह सुझाव देता है कि यह बाधा एक स्थिर दीवार नहीं है बल्कि एक गतिशील संरचना है जो शरीर की आंतरिक घड़ी के साथ बदलती है।
इन प्रोटीनों को देखने की समस्या को हल करने के लिए, टीम ने रक्त वाहिका के एक विशिष्ट भाग पर ध्यान केंद्रित किया जहाँ कोशिका अपने केंद्रक (न्यूक्लियस) के चारों ओर लिपटी होती है। इस क्षेत्र में, कोशिका झिल्ली के दोनों पक्ष इतने दूर होते हैं कि उनके सूक्ष्मदर्शी द्वारा अंतर किया जा सके। उन्होंने अपनी विधि का परीक्षण पहले उन प्रोटीनों के साथ किया जिनका स्थान पहले से ज्ञात था। उन्होंने पुष्टि की कि पोडोकैलिक्सिन (podocalyxin) नामक एक प्रोटीन लगभग पूरी तरह से रक्त की ओर वाली तरफ स्थित है, जबकि दूसरा प्रोटीन, OAT3, मुख्य रूप से मस्तिष्क की ओर वाली तरफ पाया जाता है। उन्होंने एक नियंत्रण प्रोटीन (कंट्रोल प्रोटीन) भी बनाया जिसे दोनों तरफ समान रूप से फैलने के लिए डिज़ाइन किया गया था, जो तुलना के लिए एक आधार के रूप में कार्य करता था। विधि के सत्यापन के बाद, वे मस्तिष्क के स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण विभिन्न प्रकार के ट्रांसपोर्टरों और रिसेप्टर्स को मापने के लिए आगे बढ़े।
परिणामों ने संगठन के एक स्पष्ट पैटर्न का खुलासा किया। विषाक्त पदार्थों को मस्तिष्क से बाहर पंप करने वाले प्रोटीन, जैसे कि P-ग्लाइकोप्रोटीन, लगभग विशेष रूप से रक्त की ओर वाली तरफ पाए गए, जिसमें 98.2 प्रतिशत प्रोटीन वहीं स्थित था। यह तर्कसंगत है, क्योंकि उनका काम हानिकारक पदार्थों को मस्तिष्क में प्रवेश करने से पहले रक्त में ही पकड़ना है। अन्य प्रोटीन, जैसे कि जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं को वाहिका की दीवार से चिपकने में मदद करते हैं, वे भी रक्त की ओर वाली तरफ भारी मात्रा में केंद्रित थे। इसके विपरीत, जो प्रोटीन मस्तिष्क को पोषक तत्व प्राप्त करने या आसपास के मस्तिष्क ऊतक के साथ संपर्क करने में मदद करते हैं, वे विपरीत दिशा में पाए गए। उदाहरण के लिए, एक प्रोटीन जो मस्तिष्क में आयरन (लोहा) के परिवहन में मदद करता है, वह मुख्य रूप से मस्तिष्क की ओर वाली झिल्ली पर स्थित था। कुछ प्रोटीन, जैसे कि ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर GLUT1, दोनों तरफ लगभग समान मात्रा में पाए गए, जो बताता है कि उन्हें दोनों वातावरणों के लिए उपलब्ध होने की आवश्यकता है। शोधकर्ताओं ने मानव मस्तिष्क के ऊतकों का भी अध्ययन किया और पाया कि वितरण के ये पैटर्न संरक्षित थे, जिससे पुष्टि होती है कि ये निष्कर्ष मानव जीव विज्ञान के लिए प्रासंगिक हैं।
टीम ने फिर यह सवाल पूछा कि यह निर्धारित क्या करता है कि एक प्रोटीन अंततः कहाँ पहुँचता है। उन्हें संदेह था कि प्रोटीन स्वयं निर्देश देते हैं, ठीक वैसे ही जैसे लिफाफे पर ज़िप कोड होता है। कई मस्तिष्क अवरोध प्रोटीनों के जेनेटिक कोड का विश्लेषण करके, उन्होंने विशिष्ट लघु अमीनो एसिड अनुक्रमों को पाया जो इन निर्देशों के रूप में कार्य करते हैं। उन्होंने इस विचार का परीक्षण करने के लिए कि एक प्रोटीन जो स्वाभाविक रूप से मस्तिष्क की ओर वाला है, उसके जेनेटिक कोड को बदलकर उस एक निर्देश अनुक्रम को हटा दिया। जब उन्होंने ऐसा किया, तो प्रोटीन ने सही दिशा खोजने की अपनी क्षमता खो दी और कोशिका में समान रूप से फैल गया। इससे यह सिद्ध हुआ कि कोशिका को इन विशिष्ट प्रोटीनों को छाँटने के लिए बाहरी संकेतों की आवश्यकता नहीं है; निर्देश प्रोटीन की संरचना के भीतर ही निर्मित हैं।
अंत में, शोधकर्ताओं ने आश्चर्य किया कि क्या यह व्यवस्था हर समय एक जैसी रहती है या यह शरीर की लय के साथ बदलती है। उन्होंने चूहों में सुबह के विश्राम काल और रात के सक्रिय काल के दौरान कई प्रोटीनों के स्थान को मापा। अधिकांश प्रोटीन एक ही स्थान पर रहे, लेकिन एक प्रोटीन, जिसे CD31 कहा जाता है, काफी महत्वपूर्ण रूप से स्थानांतरित हुआ। सुबह, यह कोशिका के दोनों ओर पाया गया, लेकिन रात तक, यह बदलकर मुख्य रूप से रक्त की ओर वाली तरफ हो गया। यह खोज बताती है कि यह अवरोध पहले की तुलना में अधिक लचीला है, जो दिन के दौरान शरीर की दैनिक चक्रों के अनुकूल होता है। यह परिवर्तन करने की क्षमता शरीर के रक्तचाप और हृदय गति के दैनिक चक्रों से जुड़ी हो सकती है।
यह क्षमता कि ये प्रोटीन बिल्कुल कहाँ स्थित हैं, इसे देखने से मस्तिष्क की सुरक्षा करने के तरीके और दवाओं को इस बाधा को पार करने के लिए कैसे डिज़ाइन किया जा सकता है, इसे समझने के नए द्वार खुलते हैं। यदि वैज्ञानिक मस्तिष्क तक दवा पहुँचाना चाहते हैं, तो उन्हें यह जानना होगा कि कौन से प्रोटीन रक्त की ओर वाले हिस्से पर हैं जो दवा को पकड़ सकें, और कौन से मस्तिष्क की ओर वाले हिस्से पर हैं जो इसे अंदर जाने दें। यह अध्ययन उस परिदृश्य का एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है, जो दिखाता है कि यह एक अत्यधिक संगठित, गतिशील प्रणाली है जो अपने स्वयं के आंतरिक निर्देशों और शरीर की बदलती जरूरतों के प्रति प्रतिक्रिया करती है।
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