In vivo spatial coordination with synthetic paracrine signaling
यह अध्ययन इन विवो में विशिष्ट सेंटिनल और इफ़ेक्टर सेल आबादी को स्थानिक रूप से समन्वित करने के लिए ऑक्सिन सिग्नलिंग का उपयोग करके एक बायो-ऑर्थोगोनल सिंथेटिक पैराक्राइन प्रणाली को प्रदर्शित करता है, जो ट्यूमर जैसे विशिष्ट रोग स्थलों पर स्थानीयकृत चिकित्सीय प्रतिक्रियाओं को सक्षम बनाता है।
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प्रतिरक्षा प्रणाली स्थान की विशेषज्ञ है। जब शरीर को किसी खतरे का सामना करना पड़ता है, तो यह अपने सबसे शक्तिशाली हथियारों को एक साथ हर जगह नहीं छोड़ती है। इसके बजाय, यह उन्हें सटीक रूप से वहीं केंद्रित करती है जहाँ उनकी आवश्यकता होती है, जिससे स्वस्थ ऊतकों को होने वाले नुकसान से बचाया जा सके। यह स्थानिक सटीकता स्थानीय संचार के एक रूप पर निर्भर करती है जिसे पैराक्राइन सिग्नलिंग (paracrine signaling) कहा जाता है। इस प्रक्रिया में, मैक्रोफेज जैसे प्रहरी कोशिकाएं (sentinel cells) खतरे का पता लगाती हैं और रासायनिक संदेश जारी करती हैं जो केवल कम दूरी तक ही फैलते हैं। ये संदेश एक स्थानीय ग्रेडिएंट (gradient) बनाते हैं, जो संक्रमण से लड़ने के लिए आस-पास की प्रभावकारी कोशिकाओं (effector cells) को भर्ती और सक्रिय करते हैं, जबकि दूर के स्वस्थ क्षेत्रों को अछूता छोड़ देते हैं।
हालाँकि, इंजीनियर की गई सेल थेरेपी (engineered cell therapies) में अक्सर स्थान की यह अंतर्निहित समझ की कमी होती है। जब वैज्ञानिक कैंसर का पीछा करने के लिए कोशिकाओं को डिजाइन करते हैं, तो वे आमतौर पर उन्हें एक एकल लक्ष्य देते हैं: ट्यूमर कोशिकाओं की सतह पर पाया जाने वाला एक विशिष्ट प्रोटीन। एक बार जब ये इंजीनियर कोशिकाएं उस लक्ष्य को ढूंढ लेती हैं, तो वे सक्रिय हो जाती हैं और हमला करती हैं। समस्या तब उत्पन्न होती है जब वह लक्ष्य प्रोटीन, ट्यूमर से दूर स्वस्थ ऊतकों पर भी कम मात्रा में दिखाई देता है। ऐसे मामलों में, थेरेपी रोगी के अपने अंगों को गंभीर क्षति पहुँचा सकती है। इसके अलावा, कुछ ट्यूमर 'अव्यवस्थित' होते हैं; वे एक अद्वितीय प्रोटीन व्यक्त कर सकते हैं जो उन्हें पहचानने में आसान बनाता है, लेकिन केवल कैंसर कोशिकाओं के एक अंश पर। यदि कोई थेरेपी केवल उस अद्वितीय प्रोटीन पर निर्भर करती है, तो वह ट्यूमर के बड़े हिस्सों को छोड़ सकती है। वैज्ञानिक लंबे समय से इन कोशिकाओं को भूगोल की एक समझ देने का तरीका खोज रहे हैं, जिससे वे केवल एक विशिष्ट पड़ोस के भीतर ही सक्रिय हो सकें, लेकिन एक जीवित शरीर के भीतर काम करने वाला विश्वसनीय, कृत्रिम संचार तंत्र बनाना एक महत्वपूर्ण चुनौती बना हुआ है।
कैलिफोर्निया इंस्टीट्यूट ऑफ टेक्नोलॉजी और स्टैनफोर्ड यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब ऐसा ही एक सिस्टम बनाया है। उन्होंने एक सिंथेटिक संचार चैनल बनाया है जो विभिन्न प्रकार की इंजीनियर कोशिकाओं को अंतरिक्ष में अपनी क्रियाओं को समन्वित करने की अनुमति देता है, जिससे शक्तिशाली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को चूहों में विशिष्ट ट्यूमर स्थलों तक सीमित रखा जा सके। इसे करने के लिए, उन्होंने ऑक्सिन (auxin) नामक एक पादप हार्मोन का उपयोग किया। जबकि ऑक्सिन पौधों की वृद्धि के लिए आवश्यक है, यह मानव जीव विज्ञान के लिए पूरी तरह से बाहरी है। यह इसे एक आदर्श "बायो-ऑर्थोगोनल" (bio-orthogonal) संकेत बनाता है, जिसका अर्थ है कि इसका उपयोग शरीर के प्राकृतिक रासायनिक मार्गों में हस्तक्षेप किए बिना कोशिकाओं के बीच संदेश भेजने के लिए किया जा सकता है। शोधकर्ताओं ने दो भागों वाला एक सिस्टम इंजीनियर किया: कोशिकाओं का एक समूह प्रहरी (sentinel) के रूप में कार्य करता है जो ट्यूमर का पता लगाता है और ऑक्सिन छोड़ता है, जबकि दूसरा समूह प्रभावक (effector) के रूप में कार्य करता है जो केवल तभी सक्रिय होता है जब वह ऑक्सिन को महसूस करता है।
शोधकर्ताओं ने शुरुआत में यह सिद्ध करके कि यह पादप हार्मोन एक जीवित जीव के भीतर स्थानीय संकेत के रूप में कार्य कर सकता है। उन्होंने चूहों की दो प्रकार की कोशिकाएं बनाईं। पहली प्रकार की, "प्रेषक" (sender), को शरीर में पाए जाने वाले एक सामान्य निर्माण खंड से ऑक्सिन बनाने के लिए इंजीनियर किया गया था। दूसरी प्रकार की, "प्राप्तकर्ता" (receiver), को ऑक्सिन का पता चलते ही एक चमकते लाल प्रोटीन को नष्ट करने के लिए डिज़ाइन किया गया था। जब शोधकर्ताओं ने चूहों की त्वचा के नीचे इन दोनों प्रकार की कोशिकाओं के मिश्रण को इंजेक्ट किया, तो लाल चमक केवल प्रेषक कोशिकाओं के तत्काल परिवेश में गायब हो गई। संकेत पूरे शरीर में नहीं फैला; यह एक स्थानीय क्षेत्र तक ही सीमित रहा, जिससे ऑक्सिन का एक सघन क्षेत्र बना जो सैकड़ों माइक्रोमीटर से कुछ मिलीमीटर की दूरी तक फीका पड़ता गया। इसने प्रदर्शित किया कि सिग्नल को मौजूद प्रेषक कोशिकाओं की संख्या द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है, जिससे गतिविधि का एक नियंत्रणीय क्षेत्र बनता है जो रक्तप्रवाह में लीक नहीं होता है।
इस आधार पर निर्माण करते हुए, टीम ने एक अधिक जटिल सर्किट बनाया जिसे प्रतिरक्षा प्रणाली की ध्यान केंद्रित करने की क्षमता की नकल करने के लिए डिज़ाइन किया गया था। उन्होंने एक "प्रहरी" कोशिका इंजीनियर की, जो एक प्रकार की श्वेत रक्त कोशिका पर आधारित थी, जो कुछ मानव कैंसर कोशिकाओं में पाए जाने वाले एक विशिष्ट प्रोटीन, जिसे EGFRvIII कहा जाता है, को पहचान सकती थी। यह प्रोटीन ट्यूमर के लिए अद्वितीय है और स्वस्थ ऊतकों में नहीं पाया जाता है। हालाँकि, क्योंकि यह केवल कुछ कैंसर कोशिकाओं पर ही मौजूद है, केवल इस पर निर्भर रहना अक्षम होगा। प्रहरी कोशिकाओं को केवल तभी ऑक्सिन छोड़ने के लिए प्रोग्राम किया गया था जब वे इस विशिष्ट प्रोटीन का पता लगा लेती थीं। फिर उन्होंने इन प्रहरियों को "प्रभावक" कोशिकाओं के साथ जोड़ा, जो इंजीनियर टी-कोशिकाएं (T cells) थीं जिन्हें उन्हीं ट्यूमर पर पाए जाने वाले एक अलग, अधिक सामान्य प्रोटीन पर हमला करने के लिए डिज़ाइन किया गया था।
महत्वपूर्ण नवाचार यह था कि प्रभावक कोशिकाओं को कैसे नियंत्रित किया गया। सामान्यतः, ये टी-कोशिकाएं अपने लक्ष्य को छूते ही सक्रिय हो जाती हैं। इस नए डिज़ाइन में, टी-कोशिकाओं को एक सुरक्षा स्विच (safety switch) से लैस किया गया था। उनमें एक आणविक ब्रेक (molecular brake) था जिसने उन्हें निष्क्रिय रखा। इस ब्रेक को एक विशिष्ट एंजाइम द्वारा थामे रखा जाता था। शोधकर्ताओं ने सिस्टम को इस तरह इंजीनियर किया कि ऑक्सिन इस एंजाइम को नष्ट कर दे। इसलिए, टी-कोशिकाएं केवल तभी सक्रिय हो सकती थीं जब दो शर्तें एक साथ पूरी होती हों: उन्हें अपने लक्ष्य प्रोटीन को खोजना था, और उन्हें उस क्षेत्र में होना था जहाँ प्रहरी कोशिकाओं ने ऑक्सिन छोड़ा था। इसका अर्थ था कि टी-कोशिकाएं केवल उसी स्थान पर हमला करेंगी जहाँ ट्यूमर कोशिकाएं मौजूद हैं, जिन्हें प्रहरियों ने पहचाना है।
जब शोधकर्ताओं ने मानव ट्यूमर वाले चूहों में इस प्रणाली का परीक्षण किया, तो परिणामों ने पुष्टि की कि स्थानिक समन्वय (spatial coordination) काम कर रहा था। उन चूहों में जिन्होंने पूर्ण सर्किट प्राप्त किया—प्रहरी, प्रभावक और विशिष्ट प्रोटीन व्यक्त करने वाले ट्यूमर—टी-कोशिकाओं ने कैंसर पर हमला किया। महत्वपूर्ण रूप से, यह सक्रियता ट्यूमर स्थल तक ही सीमित थी। नियंत्रण प्रयोगों में, जहाँ ट्यूमर में विशिष्ट प्रोटीन की कमी थी, या जहाँ प्रहरी कोशिकाएं अनुपस्थित थीं, वहाँ टी-कोशिकाएं निष्क्रिय रहीं। शोधकर्ताओं ने यह भी सत्यापित किया कि इस प्रणाली ने चूहे के शरीर के विपरीत दिशा में स्थित स्वस्थ ऊतकों में टी-कोशिकाओं को सक्रिय नहीं किया। संकेत स्थानीय बना रहा, और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया ठीक वहीं केंद्रित थी जहाँ ट्यूमर था।
यह कार्य प्रदर्शित करता है कि एक जीवित जीव के भीतर स्थानिक जागरूकता के साथ बहुकोशिकीय प्रणालियों को प्रोग्राम करना संभव है। एक पौधे के हार्मोन को विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं के बीच एक सेतु के रूप में उपयोग करके, शोधकर्ताओं ने एक ऐसी प्रणाली बनाई है जहाँ एक विशिष्ट स्थान में बीमारी के मार्कर की उपस्थिति उसी स्थान में एक शक्तिशाली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को लाइसेंस दे सकती है, जबकि शेष शरीर को अछूता छोड़ सकती है। अध्ययन बताता है कि भविष्य की सेल थेरेपी को वर्तमान उपचारों की सीमाओं को दूर करने के लिए डिज़ाइन किया जा सकता है, जिससे डॉक्टरों को अधिक सटीकता और कम दुष्प्रभावों के साथ कठिन ट्यूमर को लक्षित करने की अनुमति मिल सके। विशिष्ट ऊतक संदर्भों के भीतर शक्तिशाली जैविक गतिविधियों को सीमित करने की क्षमता जीवित चिकित्सा (living therapeutics) के इंजीनियरिंग की दिशा में एक महत्वपूर्ण कदम है।
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