Pharmacologically regulated bioorthogonal stabilization domain for regulation of CAR T cells
यह अध्ययन मानव एस्ट्रोजन रिसेप्टर-आधारित डिग्रेन डोमेन का उपयोग करके CAR T सेल कार्य को नियंत्रित करने के लिए एक नैदानिक रूप से संगत, प्रतिवर्ती रणनीति प्रस्तुत करता है जो 4-हाइड्रॉक्सीटैमोक्सीफेन के माध्यम से सटीक फार्माकोलॉजिकल ON-स्विच सक्रियण और एफडीए-अनुमोदित PROTAC ARV-471 के माध्यम से OFF-स्विच क्षरण को सक्षम बनाता है, जिससे सेलुलर इम्यूनोथेरेपी की सुरक्षा और सटीकता बढ़ती है।
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अपने शरीर की कल्पना एक हलचल भरे शहर के रूप में करें और अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) को एक अत्यधिक प्रशिक्षित पुलिस बल के रूप में। कभी-कभी, यह बल थोड़ा अधिक उत्साही हो जाता है, न केवल बुरे लोगों (जैसे कैंसर कोशिकाओं) पर हमला करता है, बल्कि पड़ोस में अराजकता भी फैला देता है, जिससे खतरनाक दुष्प्रभाव होते हैं। इसे ठीक करने के लिए, वैज्ञानिक "स्मार्ट" प्रतिरक्षा कोशिकाओं का निर्माण करने की कोशिश कर रहे हैं—विशेष रूप से, एक प्रकार की कोशिका जिसे CAR T कोशिका कहा जाता है—जिसे एक लाइट स्विच की तरह चालू या बंद किया जा सके। लक्ष्य यह है कि डॉक्टरों के पास एक रिमोट कंट्रोल हो जिसका उपयोग वे कोशिकाओं को तुरंत रोकने के लिए कर सकें यदि वे बहुत आक्रामक हो जाती हैं, या उन्हें फिर से चालू कर सकें यदि उन्हें और अधिक मदद की आवश्यकता हो।
लंबे समय तक, वैज्ञानिकों ने इन कोशिकाओं के लिए जो "स्विच" बनाए थे, वे पुलिस से बात करने के लिए एक विदेशी भाषा का उपयोग करने जैसे थे; उन्होंने बैक्टीरिया या अन्य जीवों के हिस्सों का उपयोग किया था जिन्हें मानव शरीर शायद पहचान नहीं पाता, जिससे नई समस्याएं पैदा हो सकती थीं। इसके अलावा, उनमें से कई स्विच प्रतिक्रिया देने में धीमे थे या उन्हें ऐसे दवाओं की आवश्यकता थी जिनका मनुष्यों में सुरक्षा के लिए परीक्षण नहीं किया गया था। बड़ी चुनौती इन सुपर-सैनिकों को उन उपकरणों का उपयोग करके नियंत्रित करने की थी जो पहले से ही मनुष्यों के लिए सुरक्षित हैं, जो संकट को मिनटों में रोकने के लिए पर्याप्त तेज़ हों, और प्रतिवर्ती (reversible) हों ताकि कोशिकाओं को नष्ट करने के बजाय बचाया जा सके।
यह शोध पत्र उस रिमोट कंट्रोल को बनाने का एक चतुर नया तरीका पेश करता है जो मानव शरीर के अपने हिस्सों का उपयोग करता है। शोधकर्ताओं ने मानव प्रोटीन, जिसे एस्ट्रोजन रिसेप्टर (ER) कहा जाता है, के एक विशिष्ट हिस्से को लिया (जो सामान्य रूप से हार्मोन के प्रति प्रतिक्रिया करता है) और इसे एक आणविक "स्थिरता टैग" (stability tag) में बदल दिया। इस टैग की कल्पना एक भारी बैकपैक के रूप में करें जिसे CAR T कोशिका पहनती है। बिना किसी विशेष चाबी के, बैकपैक इतना भारी और अजीब होता है कि कोशिका की आंतरिक रीसाइक्लिंग मशीन (प्रोटियासोम) तुरंत CAR T कोशिका के हथियार को फेंक देती है, जिससे वह बेकार हो जाता है। लेकिन जब सही चाबी डाली जाती है, तो बैकपैक हल्का और आरामदायक हो जाता है, जिससे हथियार कोशिका के साथ बना रहता है और अपना काम कर पाता है।
टीम ने पाया कि वे इस प्रणाली को नियंत्रित करने के लिए दो अलग-अलग चाबियों का उपयोग कर सकते हैं। पहली चाबी 4-हाइड्रॉक्सीटैमोक्सीफेन (4-OHT) नामक दवा का एक संशोधित संस्करण है। जब उन्होंने अपने लैब-निर्मित इम्यून सेल्स में यह दवा डाली, तो इसने एक "ON" स्विच के रूप में कार्य किया। इसने CAR प्रोटीनों को स्थिर कर दिया, जिससे कोशिकाएं कैंसर कोशिकाओं को पहचानने और मारने में सक्षम हुईं। जब उन्होंने दवा को हटा दिया, तो CAR प्रोटीन तेजी से नष्ट (degrade) हो गए (लगभग 4.1 घंटे के हाफ-लाइफ के साथ), जिससे कोशिकाएं प्रभावी रूप से "OFF" हो गईं। यह घंटों के भीतर हुआ, और कोशिकाओं को बार-बार चालू और बंद किया जा सकता था, जो दर्शाता है कि यह नियंत्रण प्रतिवर्ती और सटीक है।
लेकिन शोधकर्ताओं ने केवल उन्हें चालू करने पर ही नहीं रोका। वे एक आपातकालीन "OFF" स्विच भी चाहते थे जिसका उपयोग तब किया जा सके जब कोशिकाएं समस्या पैदा करने लगें। उन्होंने एक अलग, FDA-अनुमोदित दवा ARV-471 का उपयोग किया, जो एक प्रकार का PROTAC (एक अणु जो "कचरा इकट्ठा करने वाले" की तरह कार्य करता है) है। जब इस दवा को जोड़ा गया, तो इसने CAR प्रोटीनों को पकड़ा और कोशिका की रीसाइक्लिंग मशीन को उन्हें नष्ट करने के लिए मजबूर कर दिया। इसने एक शक्तिशाली "OFF" स्विच के रूप में कार्य किया, जिससे सक्रिय CAR T कोशिकाओं की संख्या तेजी से कम हो गई और कोशिकाओं द्वारा लक्षित कोशिकाओं को मारने या सूजन संबंधी संकेतों को छोड़ने की प्रक्रिया रुक गई। दिलचस्प रूप से, उन्होंने पाया कि यदि उन्होंने "OFF" दवा के साथ "ON" दवा (4-OHT) को मिला दिया, तो "ON" दवा "OFF" दवा को रोक सकती है, जो यह सिद्ध करता है कि यह प्रणाली गतिशील और प्रतिस्पर्धी है।
अध्ययन ने दिखाया कि यह प्रणाली न केवल प्रयोगशाला में विकसित कोशिकाओं में, बल्कि प्राथमिक मानव T कोशिकाओं में भी काम करती है। उन्होंने दो अलग-अलग प्रकार के कैंसर लक्ष्यों (CD19 और HER2) के विरुद्ध परीक्षण किया और पाया कि कोशिकाएं बिल्कुल वैसे ही व्यवहार करती हैं जैसा अनुमान लगाया गया था: जब "ON" स्विच सक्रिय था तो उन्होंने कैंसर कोशिकाओं को मारा और जब स्विच बंद कर दिया गया या "OFF" दवा लागू की गई तो वे रुक गईं। शोधकर्ता सुझाव देते हैं कि चूंकि उपयोग की जाने वाली दोनों दवाएं (4-OHT और ARV-471) पहले से ही स्तन कैंसर के इलाज के लिए स्वीकृत हैं, इसलिए यह दृष्टिकोण CAR T सेल उपचारों को प्रबंधित करने का एक सुरक्षित और तेज़ तरीका हो सकता है, जो रोगियों के लिए सुरक्षा और नियंत्रण का एक नया स्तर प्रदान करता है।
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