Targeting the NuRD Component, CHD4, Impairs Foxp3+ Treg Cell Production and Function and Promotes Anti-Tumor Immunity

अपने शरीर की कल्पना एक हलचल भरे शहर के रूप में करें जिसमें एक अत्यधिक प्रशिक्षित पुलिस बल है। अधिकांश समय, यह बल शांति बनाए रखता है, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) आपके अपने स्वस्थ कोशिकाओं पर हमला करने से रुक जाती है। हालाँकि, कभी-कभी पुलिस बहुत अधिक ढीली पड़ जाती है और एक "अपराधी" (जैसे कि कैंसर कोशिका) को सादे लिबास में छिपने देती है। इसे रोकने के लिए, शहर को एक विशेष प्रकार के अंडरकवर एजेंट की आवश्यकता होती है जिसे रेगुलेटरी टी सेल (या Treg) कहा जाता है। Tregs को प्रतिरक्षा प्रणाली के "शांति रक्षकों" (peacekeepers) के रूप में सोचें; वे ऑटोइम्यून बीमारियों (जहाँ पुलिस स्वयं शहर पर हमला करती है) को रोकने के लिए आवश्यक हैं, लेकिन वे अपना काम करने में इतने अच्छे भी हो सकते हैं कि अनजाने में कैंसर कोशिकाओं को नष्ट होने से बचाने के लिए उनकी ढाल बन जाते हैं।

बड़ा सवाल जो वैज्ञानिक पूछ रहे हैं: ये शांति रक्षक इतने शांत और आज्ञाकारी कैसे रहते हैं? वे अपनी कोशिकाओं के भीतर 'मॉलिक्यूलर स्विचों' (molecular switches) के एक सेट पर निर्भर करते हैं जो यह नियंत्रित करते हैं कि कौन से जीन चालू या बंद होते हैं। इनमें से एक स्विच एक प्रोटीन है जिसे CHD4 कहा जाता है, जो एक निर्माण कार्यकर्ता (construction worker) की तरह कार्य करता है जो डीएनए लाइब्रेरी को पुनर्गठित करता है ताकि शांति बनाए रखने के निर्देश स्पष्ट रहें। यदि यह कार्यकर्ता हड़ताल पर चला जाता है, तो शांति रक्षक अपना काम भूल सकते हैं, जिससे अराजकता फैल सकती है। लेकिन क्या होगा यदि हम शांति रक्षकों को उनका काम भूलने के लिए मजबूर कर सकें—लेकिन केवल तब जब वे कैंसर कोशिका की रक्षा कर रहे हों, जबकि बाकी प्रतिरक्षा प्रणाली को लड़ने के लिए स्वतंत्र छोड़ दें? यही वह पहेली है जिसे यह शोध पत्र हल करने की कोशिश कर रहा है।

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शांति रक्षकों के साथ समस्या

इस अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने पाया कि प्रोटीन CHD4, Treg कोशिकाओं (शांति रक्षकों) को स्थिर और कार्यात्मक बनाए रखने के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है। यह पता लगाने के लिए, उन्होंने ऐसे चूहे बनाए जिनमें विशेष रूप से उनकी Treg कोशिकाओं में CHD4 जीन की कमी थी। परिणाम नाटकीय था: वे चूहे न केवल बीमार हुए; बल्कि उनमें गंभीर ऑटोइम्यून बीमारी विकसित हुई और तीन से चार सप्ताह के भीतर उनकी मृत्यु हो गई। उनके शरीर वास्तव में उनकी अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली के हमले के अधीन थे, जिससे पता चलता है कि CHD4 के बिना, शांति रक्षक अपनी पहचान खो देते हैं और काम करना बंद कर देते हैं।

शोधकर्ताओं ने पाया कि CHD4 एक मास्टर कंट्रोल जीन जिसे Foxp3 कहा जाता है, से जुड़कर काम करता है, जो Treg कोशिका का "बॉस" है। जब CHD4 मौजूद होता है, तो यह Foxp3 जीन को सक्रिय रखने में मदद करता है और कोशिका के डीएनए को ऐसी स्थिति में रखता है जो कहती है, "शांत रहो, तुम एक शांति रक्षक हो।" बिना CHD4 के, डीएनए अव्यवस्थित हो जाता है और मिथाइलेटेड (जैसे कि गोंद से चिपकी हुई पन्नों वाली एक किताब) हो जाता है, जिससे Foxp3 का स्तर गिर जाता है। Tregs प्रतिरक्षा प्रणाली को दबाने की अपनी क्षमता खो देते हैं, और शरीर घबराहट (panic) की स्थिति में चला जाता है।

क्या यह एक विशेष टीम है या एक विशेष काम?

एक बड़ा रहस्य यह था कि Tregs को अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं की तुलना में CHD4 की इतनी अधिक आवश्यकता क्यों है। शोधकर्ता यह जानना चाहते थे कि क्या Tregs के पास CHD4 प्रोटीन का कोई विशेष, अद्वितीय संस्करण है जो किसी और के पास नहीं है। इसका परीक्षण करने के लिए, उन्होंने उन "मित्रों" (प्रोटीन पार्टनर्स) को देखा जिनके साथ CHD4 दोनों Tregs और नियमित प्रतिरक्षा कोशिकाओं में घूमता-फिरता है।

आश्चर्यजनक रूप से, उन्होंने पाया कि CHD4 दोनों प्रकार की कोशिकाओं में प्रोटीन के बिल्कुल समान समूह के साथ रहता है। यह ऐसा है जैसे यह देखना कि एक निर्माण कार्यकर्ता घर बनाने के लिए भी ठीक उसी टूलबॉक्स का उपयोग करता है जो वह गगनचुंबी इमारत बनाने के लिए करता है। इसने इस विचार को खारिज कर दिया कि Tregs के पास एक विशेष, अद्वितीय मशीन है। इसके बजाय, पेपर सुझाव देता है कि Tregs केवल इसलिए इस विशिष्ट निर्माण कार्यकर्ता पर अद्वितीय रूप से निर्भर हैं क्योंकि वे विशिष्ट "ब्लूप्रिंट" (एपिजेनेटिक प्रोग्राम) को पढ़ने की कोशिश कर रहे हैं। यदि आप कार्यकर्ता को हटा देते हैं, तो Treg ब्लूप्रिंट बिखर जाते हैं, लेकिन अन्य कोशिकाओं के ब्लूप्रिंट अभी भी टिके रह सकते हैं।

जादुई अवरोधक: CH41

चूंकि जीन को पूरी तरह से हटाना बहुत खतरनाक है (यह चूहे को मार देता है), टीम ने पूछा: क्या हम एक ऐसा ड्रग बना सकते हैं जो CHD4 की गतिविधि को बस इतना कम कर दे कि Tregs को प्रभावित किया जा सके, लेकिन पूरे इम्यून सिस्टम को खत्म न करे?

उन्होंने एक नया छोटा अणु (small molecule) विकसित किया जिसे CH41 कहा जाता है। CH41 को एक "स्टिकी नोट" (sticky note) के रूप में सोचें जो CHD4 कार्यकर्ता पर चिपक जाता है, जिससे उनकी गति धीमी हो जाती है। लैब में, जब उन्होंने Tregs को CH41 से उपचारित किया, तो कोशिकाओं ने ठीक वैसा ही व्यवहार किया जैसा कि जीन की कमी वाले चूहों ने किया था: उन्होंने अपनी Foxp3 अभिव्यक्ति खो दी और अच्छे शांति रक्षक बनना बंद कर दिया। महत्वपूर्ण रूप से, दवा ने मशीन को ही नहीं तोड़ा; इसने बस कार्यकर्ता को अपना काम करने से रोक दिया।

पासा पलटना

असली परीक्षा तब हुई जब उन्होंने कैंसर वाले चूहों पर इस दवा का परीक्षण किया। उन्होंने दो प्रकार के ट्यूमर का उपयोग किया: फेफड़ों का कैंसर और लिवर का कैंसर।

• काम करने वाली प्रतिरक्षा प्रणाली वाले चूहों में: जब उन्होंने चूहों को CH41 दिया, तो ट्यूमर का बढ़ना रुक गया या वे काफी सिकुड़ गए। दवा ने ट्यूमर के अंदर मौजूद Tregs को बाधित करके काम किया। कैंसर की रक्षा करने वाले "शांति रक्षक" भ्रमित हो गए, उनकी छिपाने की क्षमता खो गई, और बाकी की प्रतिरक्षा प्रणाली (पुलिस) कैंसर कोशिकाओं पर हमला करने के लिए झपट पड़ी।
• बिना प्रतिरक्षा प्रणाली वाले चूहों में: जब उन्होंने उन चूहों को दवा दी जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया नहीं दे सकते थे, तो दवा का ट्यूमर पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। इससे सिद्ध हुआ कि दवा प्रतिरक्षा प्रणाली को जगाकर काम करती है, न कि सीधे कैंसर कोशिकाओं को मारकर।

इससे भी बेहतर बात यह है कि दवा ने वह गंभीर ऑटोइम्यून बीमारी पैदा नहीं की जो जीन-डिलीशन वाले चूहों में देखी गई थी। ऐसा लगता है कि जबकि ट्यूमर के भीतर के Tregs CHD4 निषेध (inhibition) के प्रति बहुत संवेदनशील होते हैं, शरीर के बाकी हिस्सों के Tregs थोड़े अधिक लचीले हैं, या दवा का प्रभाव इतना स्थानीयकृत है कि यह पूर्ण सिस्टम क्रैश से बच जाता है।

निष्कर्ष

यह पेपर सुझाव देता है कि CHD4 एक महत्वपूर्ण "गोंद" है जो Treg पहचान को एक साथ थामे रखता है। CHD4 के निषेध का उपयोग करके, वैज्ञानिक विशेष रूप से ट्यूमर के वातावरण के भीतर इस गोंद को कमजोर कर सकते हैं। यह प्रतिरक्षा प्रणाली के "शांति रक्षकों" को कैंसर के खिलाफ मोड़ देता है, जिससे शरीर की प्राकृतिक रक्षा प्रणाली वापस लड़ने के लिए सक्षम हो जाती है। हालांकि चूहों में परिणाम आशाजनक हैं, यह अध्ययन कैंसर चिकित्सा के लिए एक संभावित नई रणनीति को उजागर करता है: प्रतिरक्षा प्रणाली के ब्रेक को नष्ट करने के बजाय, हम उन्हें केवल वहां थोड़ा ढीला कर सकते हैं जहां कैंसर छिपा हुआ है, जिससे प्रतिरक्षा का इंजन फिर से दहाड़ने लगे।