Population-specific transcriptional-state remodeling of cortical and hypothalamic neurons in Alzheimer's disease

अल्जाइमर रोग में मस्तिष्क कैसे विफल होता है, इसे समझने के लिए वैज्ञानिक लंबे समय से एक सरल प्रश्न पर ध्यान केंद्रित कर रहे हैं: कौन सी कोशिकाएं मर रही हैं? दशकों तक, प्रचलित दृष्टिकोण यह रहा है कि यह बीमारी जनसंख्या की गिनती का मामला है। शोधकर्ताओं ने मस्तिष्क के ऊतकों को देखा और पाया कि न्यूरॉन्स के कुछ समूह गायब हो गए जबकि अन्य बने रहे, यह मानते हुए कि इन विशिष्ट कोशिका प्रकारों का नुकसान ही रोग के लक्षणों का प्राथमिक चालक है। इस दृष्टिकोण ने मस्तिष्क को एक जनगणना की तरह माना, जहाँ सबसे महत्वपूर्ण डेटा बिंदु एक पड़ोस में रहने वाले लोगों की संख्या थी। हालाँकि, यह विधि एक महत्वपूर्ण संभावना की अनदेखी करती है: कि जो लोग शेष रह गए हैं, वे मौलिक रूप से बदल रहे हैं कि वे कौन हैं, भले ही वे पड़ोस छोड़कर न गए हों। नया शोध केवल सिरों की गिनती करने के बजाय दिमाग पढ़ने पर ध्यान केंद्रित करता है, यह सवाल पूछता है कि न केवल कौन सी कोशिकाएं चली गईं, बल्कि जीवित बची कोशिकाएं अपने स्वयं के आंतरिक निर्देशों को कैसे फिर से लिख रही हैं। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि यह सुझाव देता है कि रोग कोशिकाओं की सरल कमी से कम, और अभी भी मौजूद कोशिकाओं के भीतर एक जटिल, व्यापक भ्रम से अधिक प्रेरित हो सकता है।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने इन परिवर्तनों को अभूतपूर्व विवरण के साथ मैप करने के उद्देश्य से काम किया, जो केवल कोशिका प्रकारों को गिनने की पुरानी पद्धति से आगे बढ़कर था। उन्होंने उन चूहों के मॉडल का परीक्षण किया जिनमें अल्जाइमर के आनुवंशिक लक्षण थे, जिसमें अमाइलॉइड और ताऊ प्रोटीन का संचय शामिल था, जो मानव मस्तिष्क में रोग के दौरान जमा होते हैं। केवल कॉर्टेक्स और हाइपोथैलेमस में कितने न्यूरॉन्स बचे हैं, इसकी गणना करने के बजाय, वैज्ञानिकों ने कोशिकाओं के भीतर देखा कि उनकी आणविक मशीनरी कैसे काम कर रही थी। उन्होंने जीनों की गतिविधि, बनने वाले प्रोटीन और कोशिकाओं द्वारा भेजे जाने वाले विद्युत संकेतों का पता लगाया। रोग के विभिन्न चरणों में इन आणविक अवस्थाओं की तुलना करके, उन्होंने पाया कि अल्जाइमर की कहानी संख्याओं की साधारण गिरावट से कहीं अधिक सूक्ष्म है। उन्होंने पाया कि न्यूरॉन्स के कुछ समूहों ने बहुत कम सदस्य खोए, फिर भी उनकी आंतरिक रसायन विज्ञान पूरी तरह से उथल-पुथल की स्थिति में थी। इसके विपरीत, अन्य समूह जो काफी सिकुड़ गए थे, उनमें उनके आणविक व्यवहार में आश्चर्यजनक रूप से बहुत कम परिवर्तन देखा गया। रोग, वास्तव में, केवल इस बारे में नहीं है कि कौन गायब है; यह इस बारे में है कि जीवित बचे लोग कैसे पुनर्गठित हो रहे हैं।

अध्ययन से पता चला कि अल्जाइमर के प्रति मस्तिष्क की प्रतिक्रिया शामिल न्यूरॉन के प्रकार पर अत्यधिक विशिष्ट है। कोशिकाओं के दो समूह समान संख्या में सदस्य खो सकते हैं, लेकिन जो शेष रह जाते हैं, वे पूरी तरह से अलग प्रकार के आणविक तनाव से गुजर रहे हो सकते हैं। कुछ मामलों में, जो कोशिकाएं पीछे रह गईं, वे न केवल जीवित थीं; वे नई, विशिष्ट पहचान अपना रही थीं। शोधकर्ताओं ने एक विशिष्ट गतिविधि पैटर्न की पहचान की जो मस्तिष्क के उत्तेजक (excitatory) न्यूरॉन्स में बार-बार दिखाई दिया, जो संकेत भेजने के लिए जिम्मेदार कोशिकाएं हैं। इस पैटर्न में CAMKK2-AMPK नामक रासायनिक संकेतों की एक श्रृंखला शामिल है, जो इस बात से जुड़ी है कि कोशिका अपनी ऊर्जा और अपने आंतरिक कंकाल की स्थिरता का प्रबंधन कैसे करती है। संयुक्त अमाइलॉइड और ताऊ मॉडल के शुरुआती चरणों में, यह विशिष्ट अवस्था कुछ ग्लूटामेटर्जिक आबादी में तेजी से फैली। हालाँकि, इस परिवर्तन की दिशा निश्चित नहीं थी। मस्तिष्क के एक हिस्से में, यह अवस्था मजबूत हुई, जबकि दूसरे में, उम्र के साथ यह उलट गई या विभिन्न प्रकार के न्यूरॉन्स में पूरी तरह गायब हो गई। यह सुझाव देता है कि मस्तिष्क रोग के प्रति एक एकल, समान प्रतिक्रिया के साथ नहीं, बल्कि एक जटिल, अनुकूलित प्रतिक्रिया के साथ प्रतिक्रिया करता है जो पूरी तरह से कोशिका की पहचान पर निर्भर करती है।

शोधकर्ताओं ने कॉर्टेक्स (मस्तिष्क का बाहरी हिस्सा जो अक्सर सोचने और याददाश्त से जुड़ा होता है) से परे हाइपोथैलेमस (एक गहरा क्षेत्र जो नींद और भूख जैसे बुनियादी कार्यों को नियंत्रित करता है) पर भी नज़र डाली। उन्होंने पाया कि उन क्षेत्रों में भी जहाँ न्यूरॉन्स की संख्या सामान्य के करीब रही, कोशिकाएं केंद्रित परिवर्तनों से गुजर रही थीं। विशेष रूप से, हाइपोथैलेमस में न्यूरॉन्स का एक समूह जो सतर्कता बनाए रखने में शामिल है, ने उनकी उत्तेजना (excitability), या विद्युत संकेत भेजने की उनकी क्षमता में महत्वपूर्ण परिवर्तन दिखाए। यह निष्कर्ष इस विचार को पुष्ट करता है कि रोग मस्तिष्क के कार्य को कोशिकाओं को मारने के बजाय, शेष बची कोशिकाओं की अवस्था को बदलकर प्रभावित करता है। ये परिवर्तन यादृच्छिक नहीं थे; वे एक संरचित पैटर्न का पालन करते थे जिसने इन कोशिकाओं द्वारा अपनी गतिविधि को विनियमित करने और एक-दूसरे के साथ संवाद करने के तरीके को नया आकार दिया।

जब टीम ने इस ढांचे को अल्जाइमर के रोगियों के मानव मस्तिष्क ऊतक पर लागू किया, तो परिणामों ने पुष्टि की कि पुनर्गठन के ये पैटर्न वास्तविक और मानव स्थिति के लिए प्रासंगिक हैं। मानव नमूनों में, सबसे नाटकीय परिवर्तन कॉर्टेक्स की गहरी परतों में और उत्तेजक न्यूरॉन्स की विशिष्ट आबादी में पाए गए, जो पहले से ही रोग की संवेदनशीलता से जुड़े थे। दिलचस्प बात यह है कि विशिष्ट आणविक अवस्था जो चूहे के मॉडल में विस्तारित हुई थी, मानव मस्तिष्क में बढ़ने के बजाय कम पाई गई। यह इंगित करता है कि हालांकि रोग के प्रभाव की व्यापक संरचना प्रजातियों के बीच समान है, परिवर्तन की विशिष्ट दिशा भिन्न हो सकती है। मानव डेटा ने यह भी दिखाया कि कुछ न्यूरॉन्स का नुकसान सिनैप्टिक और कैल्शियम-सिग्नलिंग मार्गों के व्यापक पुनर्गठन से निकटता से जुड़ा हुआ था। अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि अल्जाइमर में न्यूरोनल भागीदारी को आणविक अवस्था के एक संरचित, जनसंख्या-विशिष्ट पुनर्गठन के रूप में सबसे अच्छी तरह समझा जा सकता है। यह एक ऐसी प्रक्रिया है जो मस्तिष्क के विभिन्न क्षेत्रों में फैली हुई है और केवल कितनी कोशिकाएं बची हैं की साधारण गिनती से ही आंशिक रूप से प्रतिबिंबित होती है। रोग केवल खाली सीटों का मामला नहीं है; यह अभी भी उनमें बैठे लोगों का एक गहरा रूपांतरण है।