Altered axonal initial segment development links circuit and Kv7 dysfunction in an Fmr1 knockout rat

मस्तिष्क विद्युत संकेतों का एक विशाल नेटवर्क है, जहाँ व्यक्तिगत तंत्रिका कोशिकाएं, या न्यूरॉन्स, सूचनाओं को संसाधित करने वाले तारों और स्विचों के रूप में कार्य करते हैं। इन संकेतों के सही ढंग से काम करने के लिए, एक न्यूरॉन के लिए बिजली की एक तीव्र, तीव्र विस्फोट (बर्स्ट) छोड़ना और फिर दोबारा फायर करने के लिए जल्दी से रीसेट होना आवश्यक है। यह क्षमता न्यूरॉन के आउटपुट केबल के बिल्कुल शुरुआत में स्थित एक छोटे, विशिष्ट खंड पर बहुत अधिक निर्भर करती है, जिसे एक्सोन इनिशियल सेगमेंट (axon initial segment) के रूप में जाना जाता है। यह छोटा क्षेत्र एक द्वारपाल (गेटकीपर) के रूप में कार्य करता है, जो यह तय करता है कि कब कोई संकेत रेखा के नीचे जाने के लिए पर्याप्त मजबूत है। जब इस द्वार की मशीनरी खराब हो जाती है, तो संपूर्ण संचार प्रणाली विफल हो सकती है, जिससे ऐसी स्थितियां उत्पन्न होती हैं जो सीखने और व्यवहार को प्रभावित करती हैं। ऐसा ही एक विकार फ्रैजाइल एक्स सिंड्रोम (Fragile X syndrome) है, जो एक आनुवंशिक विकार है और वंशानुगत बौद्धिक अक्षमता और ऑटिज्म के प्रमुख कारणों में से एक है। हालांकि वैज्ञानिक उस आनुवंशिक त्रुटि को जानते हैं जो इस सिंड्रोम का कारण बनती है, लेकिन यह त्रुटि मस्तिष्क के विकसित होते विद्युत सर्किट को किस सटीक तरीके से बाधित करती है, यह एक रहस्य बना हुआ है, विशेष रूप से इस संबंध में कि ये सर्किट एक जानवर के शैशव काल से वयस्कता में बढ़ने के दौरान कैसे बदलते हैं।

इस छिपे हुए व्यवधान के कालक्रम (टाइमलाइन) को उजागर करने के लिए, शोधकर्ताओं ने फ्रैजाइल एक्स सिंड्रोम के एक विशिष्ट मॉडल में हिप्पोकैम्पस (hippocampus) की ओर अपना ध्यान केंद्रित किया, जो स्मृति के लिए महत्वपूर्ण मस्तिष्क क्षेत्र है। उन्होंने उन नर चूहों का अध्ययन किया जिनमें इस विकार के लिए जिम्मेदार जीन की कमी थी, और इन जानवरों का दो अलग-अलग जीवन चरणों में अवलोकन किया: पहले बहुत छोटे पिल्लों (pups) के रूप में पोस्टनेटल दिन 12 से 15 के बीच, और फिर 6 से 10 सप्ताह की आयु के बड़े किशोरों के रूप में। विद्युत गतिविधि को रिकॉर्ड करने, संरचनाओं को देखने और रासायनिक प्रोटीन को मापने की अनुमति देने वाले उपकरणों के संयोजन का उपयोग करते हुए, टीम ने CA1 पाइरामिडल न्यूरॉन्स की जांच की, जो हिप्पोकैम्पस में कोशिकाओं का एक प्रमुख प्रकार है। उन्हें जो मिला वह अस्थायी विफलता के बाद रिकवरी की एक कहानी थी। युवा पिल्लों में, न्यूरॉन्स निरंतर विद्युत फायरिंग बनाए रखने के लिए संघर्ष कर रहे थे। उनके संकेत सुस्त और विस्तृत (broadened) हो गए, जिससे स्पष्ट संचार के लिए आवश्यक तीक्ष्ण सटीकता खो गई। इसके अतिरिक्त, वह तंत्र जो न्यूरॉन्स के बीच संकेत भेजने के लिए उपयोग किए जाने वाले रासायनिक पैकेटों को फिर से भरने का काम करता है, अत्यधिक सक्रिय था और गतिविधि के प्रति अत्यधिक प्रतिक्रिया दे रहा था। हालांकि, जब तक चूहे 6 से 10 सप्ताह की आयु तक पहुँचे, ये विद्युत दोष गायब हो गए थे, और न्यूरॉन्स सामान्य रूप से फायर करने लगे थे।

शोधकर्ताओं ने फिर इस बात की जांच की कि ये शुरुआती समस्याएं क्यों हुईं और वे अंततः क्यों गायब हो गईं। उन्होंने Kv7 चैनलों नामक प्रोटीनों के एक परिवार पर ध्यान केंद्रित किया, जो वाल्व की तरह कार्य करते हैं और फायरिंग के बाद न्यूरॉन्स को जल्दी से रीसेट करने में मदद करते हैं। स्वस्थ चूहों में, इन चैनलों को सक्रिय करने से न्यूरॉन्स के फायर करने के तरीके और उनके पड़ोसियों के साथ संचार करने के तरीके में बदलाव आता है। फिर भी, युवा उत्परिवर्ती (mutant) चूहों में, इन चैनलों को चालू करने का कोई प्रभाव नहीं पड़ा; न्यूरॉन्स प्रतिक्रियाहीन रहे। इससे यह संकेत मिला कि समस्या स्वयं चैनलों के टूटे होने या गायब होने की नहीं थी। इसके बजाय, शोधकर्ताओं ने पाया कि युवा उत्परिवर्ती चूहों में एक्सोन इनिशियल सेगमेंट की भौतिक संरचना का विकास अलग तरह से हुआ था। इस परिवर्तित विकास के कारण, Kv7 चैनल मौजूद तो थे लेकिन कार्यात्मक रूप से निष्क्रिय थे, जो विद्युत संकेत को नियंत्रित करने के अपने काम को करने में असमर्थ थे। यह ऐसा ही था जैसे द्वारपाल गलत दरवाजे पर खड़ा हो, जो यातायात के प्रवाह को नियंत्रित करने में असमर्थ हो।

एक्सोन इनिशियल सेगमेंट में यह संरचनात्मक परिवर्तन चूहों के विकसित होते मस्तिष्क में देखी गई प्रारंभिक, क्षणिक शिथिलता का मूल कारण प्रतीत होता है। निष्कर्ष बताते हैं कि आनुवंशिक त्रुटि सीधे Kv7 चैनलों को नुकसान नहीं पहुँचाती है, बल्कि उस मंच के निर्माण को बाधित करती है जिस पर वे खड़े होते हैं। एक बार जब मस्तिष्क पिल्ले के प्रारंभिक चरण से परिपक्व हो जाता है, तो एक्सोन इनिशियल सेगमेंट अपने विकास को ठीक करना शुरू कर देता है, जिससे Kv7 चैनल ठीक से कार्य कर पाते हैं और सामान्य विद्युत गतिविधि बहाल हो जाती है। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि न्यूरॉन के शुरुआती द्वार के भौतिक विकास में एक सूक्ष्म बदलाव मस्तिष्क सर्किट के संचालन के लिए कैसे गहरे परिणाम ला सकता है, जो इस बात की स्पष्ट तस्वीर पेश करता है कि फ्रैजाइल एक्स सिंड्रोम उनके सबसे महत्वपूर्ण प्रारंभिक विकास काल के दौरान मस्तिष्क की वायरिंग को कैसे बदल देता है।