Structural basis of endogenous lipid recognition and G protein selectivity in GPR119
यह अध्ययन Gs और Gq प्रोटीनों के साथ इसके अंतर्जात लिपिड एगोनिस्ट (endogenous lipid agonist) OEA से बंधे मेटाबॉलिक रिसेप्टर GPR119 की क्रायो-ईएम (cryo-EM) संरचनाएं प्रस्तुत करता है, जो यह प्रकट करता है कि कैसे विशिष्ट लिगैंड विन्यास (ligand conformations) और एक विस्तारित TM5 हेलिक्स, मार्ग-विशिष्ट चिकित्सीय (pathway-specific therapeutics) विकसित करने के लिए एक संरचनात्मक आधार प्रदान करने हेतु जी प्रोटीन चयनात्मकता को नियंत्रित करते हैं।
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मानव शरीर के भीतर, कोशिकाएं संतुलन बनाए रखने के लिए लगातार एक-दूसरे के साथ संवाद करती हैं, एक ऐसी प्रक्रिया जो कोशिका की बाहरी दीवार में अंतर्निहित सूक्ष्म आणविक मशीनों पर निर्भर करती है। ये मशीनें, जिन्हें जी प्रोटीन-कपल्ड रिसेप्टर्स (G protein-coupled receptors) के रूप में जाना जाता है, संवेदनशील एंटेना की तरह कार्य करती हैं। जब कोशिका के बाहर से एक विशिष्ट रासायनिक संकेत आता है, तो एंटीना उसे पहचान लेता है और अंदर एक स्विच को चालू कर देता है, जिससे एक श्रृंखला अभिक्रिया शुरू हो जाती है जो कोशिका को बताती है कि आगे क्या करना है। ऐसा ही एक रिसेप्टर, जिसे GPR119 कहा जाता है, अग्न्याशय (पैनक्रियाज) और आंतों में पाया जाता है, जहाँ यह रक्त शर्करा और भूख को प्रबंधित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह शरीर में मौजूद प्राकृतिक वसा, विशेष रूप से ओलेओइल इथेनॉलमाइड (oleoylethanolamide) नामक अणु के प्रति प्रतिक्रिया करता है, जो इंसुलिन के स्राव और भूख को नियंत्रित करने में मदद करता है। हालाँकि वैज्ञानिक जानते थे कि यह रिसेप्टर अलग-अलग प्रभाव उत्पन्न करने के लिए विभिन्न आंतरिक संदेशवाहकों से बात कर सकता है, लेकिन वे यह नहीं समझ पाए थे कि कैसे एक एकल प्राकृतिक वसा अणु इस रिसेप्टर को एक पथ के बजाय दूसरे पथ को चुनने के लिए निर्देशित कर सकता है।
दक्षिणी कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस रिसेप्टर की क्रियाशील अवस्था की पहली स्पष्ट, त्रि-आयामी छवियां कैद की हैं, जिससे यह स्पष्ट हुआ है कि यह वास्तव में कैसे तय करता है कि किस आंतरिक संदेशवाहक को सक्रिय करना है। अणुओं को अत्यंत तीक्ष्ण फोटोग्राफ लेने के लिए एक स्थान पर स्थिर करने वाली एक शक्तिशाली इमेजिंग तकनीक का उपयोग करते हुए, वैज्ञानिकों ने रिसेप्टर को इसके प्राकृतिक वसा संकेत के साथ बंधे हुए देखा, जबकि यह दो अलग-अलग प्रकार के आंतरिक संदेशवाहकों, जिन्हें Gs और Gq प्रोटीन के रूप में जाना जाता है, से जुड़ा हुआ था। इन छवियों ने दिखाया कि वसा का अणु रिसेप्टर के भीतर एक सुरंग में गहराई तक स्थित है, लेकिन यह हर बार बिल्कुल एक ही स्थान पर नहीं बैठता है। जब रिसेप्टर को Gs प्रोटीन से बात करने के लिए सेट किया जाता है, तो वसा का अणु सुरंग में और गहराई तक धकेला जाता है, जिससे वह एक विशिष्ट स्थिति में लॉक हो जाता है। जब इसे Gq प्रोटीन से बात करने के लिए सेट किया जाता है, तो वसा का अणु थोड़ा बाहर की ओर खिसक जाता है, जिससे सुरंग का आकार इतना बदल जाता है कि संकेत भी बदल जाता है।
सबसे उल्लेखनीय खोज रिसेप्टर की संरचना के भीतर, विशेष रूप से एक लंबे, सर्पिल खंड में पाई गई जिसे हेलिक्स (helix) कहा जाता है। Gs प्रोटीन से जुड़े रिसेप्टर के संस्करण में, यह सर्पिल काफी लंबा होकर फैलता है, जो Gs प्रोटीन को पकड़ने के लिए हाथ बढ़ाता है और एक मजबूत, स्थिर पकड़ बनाता है। यह अतिरिक्त लंबाई एक विशेष हैंडल की तरह कार्य करती है जो केवल Gs प्रोटीन में फिट होती है। इसके विपरीत, जब रिसेप्टर Gq प्रोटीन से जुड़ता है, तो यही सर्पिल खंड बहुत छोटा और अव्यवस्थित होता है, जो उन अतिरिक्त कनेक्शनों को बनाने में असमर्थ होता है। लंबाई और आकार में यह अंतर बताता है कि रिसेप्टर एक पथ के बजाय दूसरे पथ को क्यों चुनता है: प्राकृतिक वसा अणु रिसेप्टर को एक ऐसे आकार में धकेलता है जो या तो इस हैंडल को बढ़ाता है या छोटा करता है, जिससे प्रभावी रूप से सही आंतरिक संदेशवाहक का चयन होता है।
यह पुष्टि करने के लिए कि ये संरचनात्मक अंतर ही रिसेप्टर के व्यवहार की कुंजी थे, शोधकर्ताओं ने प्रयोग किए जहाँ उन्होंने रिसेप्टर के 'हैंडल' के विशिष्ट हिस्सों को बदल दिया। जब उन्होंने उस विस्तारित खंड को बनाने वाले अमीनो एसिड को बदला, तो रिसेप्टर Gs पथ के माध्यम से संकेत देने की अपनी क्षमता खो बैठा, लेकिन Gq पथ के साथ सामान्य रूप से कार्य करना जारी रखा। इससे यह सिद्ध हुआ कि इस विशिष्ट सर्पिल की लंबाई ही Gs मार्ग चुनने का प्राथमिक निर्धारक है। अध्ययन ने यह भी दिखाया कि जबकि वसा का अणु दोनों मार्गों के लिए एक ही सामान्य क्षेत्र में बंधता है, इसकी स्थिति में सूक्ष्म बदलाव रिसेप्टर के प्रवेश द्वार के आकार को बदल देता है, जो बदले में यह निर्धारित करता है कि हैंडल कैसे बनता है।
ये निष्कर्ष एक स्पष्ट संरचनात्मक मानचित्र प्रदान करते हैं कि कैसे एक प्राकृतिक लिपिड संकेत एक रिसेप्टर को विभिन्न सिग्नलिंग पथों में से एक को चुनने के लिए निर्देशित कर सकता है। यह समझते हुए कि रिसेप्टर के हैंडल की लंबाई ही निर्णायक कारक है, वैज्ञानिकों के पास अब नए उपचार डिजाइन करने के लिए एक ठोस लक्ष्य है। केवल रिसेप्टर को चालू या बंद करने के बजाय, भविष्य की दवाओं को इस तरह इंजीनियर किया जा सकता है कि वे हैंडल को एक विशिष्ट स्थिति में लॉक कर दें, जिससे रिसेप्टर को केवल उन लाभकारी पथों को सक्रिय करने के लिए निर्देशित किया जा सके जो मधुमेह या मोटापे जैसी स्थितियों के उपचार के लिए आवश्यक हैं, जबकि गलत पथ के कारण होने वाले दुष्प्रभावों से बचा जा सके। यह कार्य एक जटिल जैविक रहस्य को एक मूर्त यांत्रिक स्पष्टीकरण में बदल देता है, जो दिखाता है कि कैसे एक एकल अणु कितनी सटीकता के साथ कोशिका की प्रतिक्रिया को निर्देशित कर सकता है।
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