A conserved cysteine-histidine-glutamate metal site identifies DUF501 (Rv1025), an essential uncharacterised protein family of Mycobacterium tuberculosis, as a candidate metalloenzyme and drug target
यह अध्ययन कम्प्यूटेशनल विश्लेषणों का उपयोग करके *माइकोबैक्टीरियम ट्यूबरकुलोसिस* के आवश्यक, अनिश्चितीकृत DUF501 प्रोटीन परिवार के भीतर एक संरक्षित सिस्टीन-हिस्टिडीन-ग्लूटामेट धातु-बाइंडिंग साइट की पहचान करता है, जो इसे एक नवीन मेटालोएंजाइम और एक आशाजनक ड्रग टारगेट के रूप में प्रस्तावित करता है जिसके लिए प्रयोगात्मक सत्यापन की आवश्यकता है।
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तपेदिक (टीबी) पृथ्वी पर सबसे घातक संक्रामक रोगों में से एक बना हुआ है, जो किसी भी अन्य एकल रोगजनक की तुलना में सालाना अधिक लोगों की जान लेता है। दशकों से, वैज्ञानिक इसे लड़ने के लिए एंटीबायोटिक दवाओं के एक छोटे शस्त्रागार पर निर्भर रहे हैं, लेकिन बैक्टीरिया प्रतिरोध विकसित कर रहे हैं, जिससे पुरानी दवाएं कम प्रभावी और उपचार लंबा और कठिन होता जा रहा है। इस संकट ने शोधकर्ताओं को बैक्टीरिया को मारने के नए तरीकों की तलाश करने के लिए मजबूर किया है, जिससे उनका ध्यान सूक्ष्मजीव के जीव विज्ञान के उन हिस्सों की ओर गया जो अभी भी एक रहस्य हैं। प्रत्येक बैक्टीरिया के भीतर, प्रोटीनों का एक विशाल संग्रह होता है, जो वे नन्हे यंत्र हैं जो कोशिका को जीवित रखते हैं। हालांकि वैज्ञानिकों ने इनमें से कई मशीनों के कार्यों का मानचित्रण किया है, लेकिन बड़ी संख्या में अभी भी "अज्ञात" के रूप में लेबल की गई हैं। ये बैक्टीरिया की दुनिया के अंधेरे कोने हैं: जीवन के लिए आवश्यक, फिर भी पूरी तरह से अज्ञात। यदि कोई बैक्टीरिया किसी विशिष्ट प्रोटीन के बिना जीवित नहीं रह सकता है, और वह प्रोटीन मनुष्यों में पाए जाने वाले किसी भी तत्व से काफी भिन्न है, तो वह एक नई दवा के लिए एक आदर्श लक्ष्य बन जाता है। चुनौती यह है कि इन प्रोटीनों के वास्तविक कार्य को जाने बिना, उन्हें रोकने के लिए हथियार डिजाइन करना लगभग असंभव है।
हाल ही में एक अध्ययन में, क्रिस्टोफ गुयेक्स नामक एक शोधकर्ता ने तपेदिक के बैक्टीरिया से जुड़े एक ऐसे रहस्यमय प्रोटीन, जिसे Rv1025 के रूप में जाना जाता है, पर काम किया। यह प्रोटीन कई बैक्टीरिया में पाए जाने वाले एक बड़े परिवार का हिस्सा है, लेकिन अब तक, कोई नहीं जानता था कि इसका काम क्या है या यह कैसा दिखता है। यह प्रोटीन आवश्यक है, जिसका अर्थ है कि यदि इसे हटा दिया जाए तो बैक्टीरिया मर जाते हैं, और यह अत्यधिक संवेदनशील है, जिसका अर्थ है कि इसे आंशिक रूप से अक्षम करने से भी बैक्टीरिया को काफी नुकसान पहुँचता है। ये वे सटीक गुण हैं जिन्हें वैज्ञानिक एक ड्रग टारगेट (दवा के लक्ष्य) के रूप में देखते हैं, फिर भी इस प्रोटीन का अध्ययन कभी अकेले नहीं किया गया था। गुयेक्स ने प्रोटीन की त्रि-आयामी तस्वीर बनाने के लिए शक्तिशाली कंप्यूटर मॉडल का उपयोग किया, ताकि इसके कार्य के बारे में सुराग खोजा जा सके। उन्होंने पाया कि प्रोटीन एक ऐसे आकार में मुड़ता है जो किसी भी अन्य ज्ञात संरचना में पहले कभी नहीं देखा गया है। यह किसी भी मौजूदा प्रोटीन परिवार के समान नहीं है, जिसका अर्थ था कि ज्ञात रिश्तेदारों के साथ तुलना करके इसके कार्य का अनुमान लगाने की पारंपरिक विधियाँ विफल हो जाएंगी। एक परिचित आकार के बजाय, कंप्यूटर मॉडल ने एक अद्वितीय संरचना को प्रकट किया जिसमें गहराई में एक विशिष्ट, संरक्षित पॉकेट (जेब) थी।
इस रहस्य को सुलझाने की कुंजी प्रोटीन के अमीनो एसिड अनुक्रम में निहित थी, जो इसके निर्माण खंडों की एक श्रृंखला है। विभिन्न बैक्टीरिया से इस प्रोटीन के हजारों संस्करणों की तुलना करके, शोधकर्ता ने देखा कि तीन विशिष्ट निर्माण खंड—एक सिस्टीन, एक हिस्टिडाइन और एक ग्लूटामेट—लगባት लगभग हमेशा बिल्कुल एक ही स्थान पर मौजूद थे। कंप्यूटर मॉडल में, ये तीन भाग एक साथ मिलकर एक सघन क्लस्टर बनाते हैं, जिससे एक छोटी पॉकेट बनती है। यह परीक्षण करने के लिए कि यह पॉकेट क्या कर सकती है, शोधकर्ता ने इस पॉकेट में जिंक, आयरन या मैंगनीज जैसे धातु आयनों को रखने का अनुकरण (सिमुलेशन) किया। कंप्यूटर मॉडल ने दिखाया कि धातु आयन उन तीन निर्माण खंडों द्वारा बनाए गए स्थान में पूरी तरह फिट बैठते हैं, और एक सटीक दूरी पर स्थिर रहते हैं। जब शोधकर्ता ने सिमुलेशन में उन तीन निर्माण खंडों को बदल दिया, तो धातु आयन पॉकेट में नहीं रहे; वे प्रोटीन की सतह की ओर बह गए। इससे पता चला कि यह पॉकेट कोई यादृच्छिक दुर्घटना नहीं थी, बल्कि धातु को थामने के लिए डिज़ाइन किया गया एक विशिष्ट स्थल था। इसके अलावा, यह पॉकेट बाहरी दुनिया के लिए खुली थी, जिससे अन्य अणु धातु तक पहुँच सकते थे, जो एक ऐसी विशेषता है जो अक्सर उन एंजाइमों में देखी जाती है जो रासायनिक अभिक्रियाएं करते हैं।
अध्ययन में यह भी जांचा गया कि क्या यह प्रोटीन अपने पड़ोसी जीनोम में शामिल एक प्रोटीन, जो कोशिका विभाजन में शामिल है, के साथ जुड़कर कार्य करता है। कंप्यूटर मॉडल ने दिखाया कि जेनेटिक कोड में पड़ोसी होने के बावजूद, दोनों प्रोटीन एक स्थिर भौतिक जोड़ी नहीं बनाते हैं। इसने इस विचार को खारिज कर दिया कि वे एक एकल इकाई के रूप में कार्य करते हैं। इसके बजाय, साक्ष्य इस ओर इशारा करते हैं कि यह प्रोटीन एक स्वतंत्र मशीन है जो अपना कार्य करने के लिए धातु आयन का उपयोग करती है। शोधकर्ता ने पुष्टि की कि यह धातु-बाइंडिंग साइट केवल तपेदिक के बैक्टीरिया की एक विचित्रता नहीं थी, बल्कि एक सार्वभौमिक विशेषता थी जो बैक्टीरिया की एक विस्तृत श्रृंखला में इस प्रोटीन परिवार के लगभग हर संस्करण में पाई जाती है। हालांकि प्रोटीन द्वारा की जाने वाली सटीक रासायनिक अभिक्रिया अभी भी अज्ञात है, लेकिन पर्यावरण के लिए खुली धातु-बाइंडिंग साइट की उपस्थिति दृढ़ता से संकेत देती है कि यह एक एंजाइम है, जो रासायनिक अभिक्रियाओं को तेज करने वाला प्रोटीन प्रकार है। अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि यह प्रोटीन एक नए ड्रग टारगेट के लिए एक आशाजनक उम्मीदवार है। क्योंकि धातु पॉकेट बैक्टीरिया के अस्तित्व के लिए आवश्यक है और मानव प्रोटीनों से संरचनात्मक रूप से भिन्न है, यह एक संभावित कमजोर बिंदु प्रदान करता है जिसका उपयोग नई दवाएं कर सकती हैं। ये निष्कर्ष इस पूरे प्रोटीन परिवार के लिए पहला कार्यात्मक परिकल्पना प्रदान करते हैं, जिससे बैक्टीरिया की दुनिया का एक अंधेरा, अज्ञात हिस्सा भविष्य के अनुसंधान के लिए एक स्पष्ट, कार्रवाई योग्य लक्ष्य में बदल जाता है।
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