SPP1+ Microglia Are Associated with Neuroimmune Rewiring and Glutamatergic Neuronal Injury in ART-Suppressed People Living with HIV

द दशकों तक, चिकित्सा जगत ने एचआईवी के विरुद्ध एक ऐतिहासिक जीत का जश्न मनाया: एंटीरेट्रोवाइरल थेरेपी का विकास। ये दवाएं इतनी प्रभावी हैं कि वे रक्त में वायरस को अनडिटेक्टेबल (अदृश्य) स्तर तक दबा सकती हैं, जिससे एचआईवी के साथ जीने वाले लोग लंबा और स्वस्थ जीवन जी सकते हैं। हालाँकि, एक साया अभी भी बना हुआ है। वायरस गायब नहीं होता; यह कुछ विशिष्ट कोशिकाओं में छिप जाता है, जिससे एक "रिजर्वायर" (भंडार) बन जाता है जहाँ दवाएं नहीं पहुँच पातीं। जबकि रक्त साफ होता है, वायरस के ये छिपे हुए पॉकेट बने रहते हैं, जो उपचार रुकने पर पुन: सक्रिय होने के लिए प्रतीक्षा करते हैं। लंबे समय तक, वैज्ञानिकों का मानना था कि यह रिजर्वायर मुख्य रूप से शरीर के बाकी हिस्सों में प्रतिरक्षा प्रणाली की समस्या है। लेकिन बढ़ते प्रमाण बताते हैं कि मस्तिष्क की कहानी अलग है। मस्तिष्क एक संरक्षित अभयारण्य है, जो एक सख्त बाधा (बैरियर) द्वारा सुरक्षित है जो कई दवाओं को बाहर रखता है। इसके भीतर, माइक्रोग्लिया नामक एक विशेष प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिका मस्तिष्क के सुरक्षा गार्ड के रूप में कार्य करती है, जो लगातार गड़बड़ी के लिए गश्त करती रहती है। महत्वपूर्ण प्रश्न यह रहा है: क्या यह वायरस मस्तिष्क के सुरक्षा गार्डों में छिपता है, और यदि ऐसा है, तो क्या यह उपचार के सफल होने के बावजूद नुकसान पहुँचाता है?

यूनिवर्सिटी ऑफ नॉर्थ कैरोलिना और यूनिवर्सिटी ऑफ कैलिफोर्निया, सैन डिएगो के शोधकर्ताओं के एक नए अध्ययन ने इन प्रश्नों का उत्तर आश्चर्यजनक स्पष्टता के साथ दिया है। उन लोगों के मस्तिष्क के ऊतकों (टिश्यू) की जांच करके, जिनकी प्रभावी एचआईवी उपचार के दौरान मृत्यु हुई, टीम ने पाया कि वायरस वास्तव में मस्तिष्क की माइक्रोग्लिया में छिपा हुआ है। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि उन्होंने पाया कि ये संक्रमित कोशिकाएं केवल चुपचाप बैठी नहीं हैं; वे मस्तिष्क के वातावरण को सक्रिय रूप से पुनर्गठित कर रही हैं, जिससे सूजन (इंफ्लेमेशन) हो रही है और न्यूरॉन्स को नुकसान पहुँच रहा है, भले ही रक्त में वायरस दबा हुआ हो। शोधकर्ताओं ने इन संक्रमित कोशिकाओं के एक विशिष्ट समूह की पहचान की जो परेशानी का एक निरंतर स्रोत के रूप में कार्य करते हैं, जिससे चोट का एक चक्र चलता रहता है जो यह समझाता है कि क्यों कुछ लोग अपनी दवा लेने के बावजूद संज्ञानात्मक गिरावट (कॉग्निटिव डिक्लाइन) का अनुभव करना जारी रखते हैं।

क्या हो रहा था इसे समझने के लिए, वैज्ञानिकों ने तीन समूहों के लोगों के मस्तिष्क के ऊतकों का अध्ययन किया: वे जो कभी संक्रमित नहीं हुए, वे जिनमें सक्रिय, अनियंत्रित एचआईवी था, और वे जो लंबे समय से सप्रेसिव थेरेपी पर थे। उन्होंने व्यक्तिगत कोशिकाओं के भीतर आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ने के लिए उन्नत तकनीकों का उपयोग किया, जो अनिवार्य रूप से मस्तिष्क में प्रत्येक कोशिका प्रकार की जनगणना करने और यह सुनने जैसा था कि वे कौन से जीन चालू या बंद कर रहे हैं। उन्होंने पाया कि मस्तिष्क के प्रतिरक्षा परिदृश्य में एक नाटकीय बदलाव आया है। सक्रिय एचआईवी वाले लोगों में, मस्तिष्क सक्रिय प्रतिरक्षा कोशिकाओं से भरा हुआ था। लेकिन उन लोगों में भी जो सफल उपचार पर थे, एक विशिष्ट प्रकार की सक्रिय माइक्रोग्लिया समाप्त नहीं हुई। वास्तव में, उपचारित व्यक्तियों में यह विशिष्ट समूह कोशिकाओं का समूह संक्रमित व्यक्तियों की तुलना में लगभग छह गुना बड़ा हो गया था। ये कोशिकाएं केवल मौजूद ही नहीं थीं; वे छिपे हुए वायरस का प्राथमिक घर थीं।

शोधकर्ताओं ने पाया कि ये निरंतर, संक्रमित माइक्रोग्लिया स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में एक अलग भाषा बोल रही थीं। वे ऑस्टियोपोंटिन नामक एक प्रोटीन का उच्च स्तर पैदा कर रही थीं, जो एक संकट संकेत (डिस्ट्रैस सिग्नल) के रूप में कार्य करता है। एक स्वस्थ मस्तिष्क में, माइक्रोग्लिया संतुलन बनाए रखने के लिए धीरे से संवाद करती है। इन उपचारित मस्तिष्कों में, संक्रमित कोशिकाएं तेज, भड़काऊ संकेत प्रसारित कर रही थीं जिन्होंने प्रतिरक्षा कोशिकाओं और न्यूरॉन्स के बीच सामान्य बातचीत को बाधित कर दिया। वे ऐसे संदेश भेज रहे थे जिन्होंने एक श्रृंखला अभिक्रिया (चेन रिएक्शन) को ट्रिगर किया, जिससे मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रणाली न्यूरॉन्स के बीच के कनेक्शन को "खाने" लगना शुरू कर दिया। इस प्रक्रिया को सिनैप्टिक प्रूनिंग कहा जाता है, जो मस्तिष्क के विकास का एक सामान्य हिस्सा है, लेकिन जब यह अत्यधिक बढ़ जाता है, तो यह सोचने और याद रखने के लिए आवश्यक पथों को ही नष्ट कर देता है।

सबसे आश्चर्यजनक निष्कर्षों में से एक यह था कि ये संक्रमित कोशिकाएं शरीर की प्रतिरक्षा रक्षाओं से बचने में कैसे सफल रहीं। सामान्यतः, जब कोई कोशिका संक्रमित होती है, तो वह प्रतिरक्षा प्रणाली को बताने के लिए अपनी सतह पर एक झंडा प्रदर्शित करती है कि "मैं बीमार हूँ, कृपया मुझे नष्ट करें।" अध्ययन ने दिखाया कि मस्तिष्क में एचआईवी-संक्रमित माइक्रोग्लिया ने एक चतुर चाल का उपयोग किया। वे 'नेफ' (Nef) नामक एक वायरल प्रोटीन का उत्पादन कर रहे थे, जो कैंची की तरह काम करता है, जो इन झंडों के प्रदर्शन को काट देता है। इसने संक्रमित कोशिकाओं को प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए अदृश्य रहने में सक्षम बनाया, जबकि वे आसपास के मस्तिष्क ऊतक के लिए निरंतर जलन का स्रोत बनी रहीं। यह "इम्यून इवेजन" (प्रतिरक्षा बचाव) की स्थिति थी, जहाँ वायरस कोशिका के भीतर छिपा रहा, लेकिन कोशिका स्वयं आसपास के मस्तिष्क ऊतक के लिए पुराने दर्द (क्रोनिक इरिटेशन) का स्रोत बनी रही।

इस निरंतर जलन का न्यूरॉन्स पर सीधा और विनाशकारी प्रभाव पड़ा। अध्ययन में पाया गया कि छिपे हुए रिज़र्वोयर्स से मिलने वाले भड़काऊ संकेतों के कारण मस्तिष्क की तंत्रिका कोशिकाओं को गंभीर तनाव हो रहा था। विशेष रूप रूप से, शोधकर्ताओं ने न्यूरॉन्स के डीएनए मरम्मत तंत्र (डीएनए रिपेयर मैकेनिज्म) में गिरावट देखी। जब डीएनए क्षतिग्रस्त होता है, तो कोशिकाओं के पास इसे ठीक करने का एक तरीका होता है, लेकिन इन मस्तिष्कों में, वह मरम्मत प्रणाली विफल हो रही थी। परिणामस्वरूप, न्यूरॉन्स मरने लगे। शोधकर्ताओं ने दो महत्वपूर्ण प्रकार के न्यूरॉन्स के नुकसान को मापा: वे जो मस्तिष्क को उत्तेजित करते हैं (ग्लूटामेटर्जिक) और वे जो इसे शांत करते हैं (GABAergic)। उपचार के वर्षों बाद भी, इन लोगों में इन न्यूरॉन्स की संख्या गैर-संक्रमित व्यक्तियों की तुलना में काफी कम रही। मस्तिष्क ने अपने तंत्रिका कोशिकाओं की पूर्ण आबादी को वापस प्राप्त नहीं किया था, जिससे नेटवर्क में एक स्थायी अंतर रह गया।

शोधकर्ताओं ने यह भी परीक्षण किया कि क्या यह क्षति सीधे वायरस के कारण हुई या इसके प्रति शरीर की प्रतिक्रिया के कारण हुई। उन्होंने बिना एचआईवी वाले लोगों की स्वस्थ माइक्रोग्लिया ली और उन्हें इंटरफेरॉन के संपर्क में लाया, जो वायरल संक्रमण के प्रति शरीर की प्रतिक्रिया की नकल करने वाला एक सिग्नलिंग अणु है। कुछ ही दिनों के भीतर, इन स्वस्थ कोशिकाओं ने ठीक वैसा ही व्यवहार करना शुरू कर दिया जैसा उपचारित लोगों के मस्तिष्क में पाई जाने वाली संक्रमित कोशिकाओं ने किया था। उन्होंने उन्हीं भड़काऊ जीन को चालू किया, अपने झंडों को छिपाना शुरू किया, और उन्हीं हानिकारक संकेतों का उत्पादन करने लगे। इसने पुष्टि की कि समस्या केवल वायरस की उपस्थिति नहीं थी, बल्कि मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रणाली की विशिष्ट प्रतिक्रिया थी—एक ऐसी प्रतिक्रिया जो एक लूप में फंस गई थी, जो वायरस के दब जाने के बाद भी बंद होने में असमर्थ थी।

शोधकर्ताओं ने उस विशिष्ट आनुवंशिक निर्देशों का भी अध्ययन किया जिनका उपयोग वायरस छिपते समय कर रहा था। सक्रिय, अनियंत्रित एचआईवी वाले लोगों में, वायरस अपने कई अलग-अलग हिस्सों को बना रहा था। लेकिन उपचार पर मौजूद लोगों के मस्तिष्क में, वायरस ज्यादातर शांत था, केवल अपने आनुवंशिक कोड का एक विशिष्ट हिस्सा बना रहा था: नेफ (Nef) प्रोटीन के लिए निर्देश। यह सुझाव देता है कि वायरस ने एक 'लो-पावर मोड' में प्रवेश किया था, जो अपने छिपने के स्थान को सुरक्षित रखने और प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने की अपनी क्षमता बनाए रखने के लिए पर्याप्त था, लेकिन अपने आप की नई प्रतियां बनाने के लिए पर्याप्त नहीं था। यह न्यूनतम गतिविधि नेफ प्रोटीन के प्रवाह को बनाए रखने के लिए पर्याप्त थी, जिसने बदले में इम्यून इवेजन और सूजन को जारी रखा।

इन निष्कर्षों के निहितार्थ बहुत गहरे हैं। वर्षों से, एचआईवी अनुसंधान का लक्ष्य एक ऐसा इलाज खोजना रहा है जो रिज़र्वायर को समाप्त कर दे। यह अध्ययन बताता है कि केवल रक्त में वायरस को दबाना मस्तिष्क को ठीक करने के लिए पर्याप्त नहीं है। मस्तिष्क में मौजूद रिज़र्वायर केवल एक सुप्त अवस्था में नहीं है; यह एक रोगजनक प्रक्रिया में एक सक्रिय भागीदार है जो वायरस के नियंत्रण में आने के लंबे समय बाद भी मस्तिष्क को नुकसान पहुँचाना जारी रखती है। इस अध्ययन में पहचाने गए विशिष्ट समूह की कोशिकाएं, जो ऑस्टियोपोंटिन का उत्पादन करती हैं और वायरस को छिपाती हैं, इस निरंतर चोट के मुख्य चालक प्रतीत होते हैं। वे उस शोर का स्रोत हैं जो मस्तिष्क की प्राकृतिक मरम्मत करने की क्षमता को दबा देता है।

शोधकर्ता केवल समस्या की पहचान करने तक ही नहीं रुके; उन्होंने उपचार के लिए एक संभावित मार्ग की ओर भी इशारा किया। इन कोशिकाओं द्वारा संचार करने और मस्तिष्क को नुकसान पहुँचाने के लिए उपयोग किए जाने वाले सटीक संकेतों का मानचित्र बनाकर, उन्होंने चिकित्सा के लिए नए लक्ष्य की पहचान की है। यदि वैज्ञानिक ऑस्टियोपोंटिन संकेत को रोकने या संक्रमित कोशिकाओं को छिपाने के लिए नेफ प्रोटीन को रोकने का तरीका खोज सकें, तो सूजन के चक्र को तोड़ना संभव हो सकता है। इससे मस्तिष्क अंततः रिज़र्वायर को साफ करने में सक्षम हो सकता है और शायद अधिक महत्वपूर्ण रूप से, न्यूरॉन्स को होने वाले निरंतर नुकसान को रोक सकता है। यह अध्ययन एचआईवी-संबंधित संज्ञानात्मक गिरावट को हल करने का दावा नहीं करता है, लेकिन इसने एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान किया है कि समस्या कहाँ स्थित है। यह दिखाता है कि इलाज की लड़ाई रक्त से परे और मस्तिष्क के भीतर तक विस्तारित होनी चाहिए, उन विशिष्ट कोशिकाओं को लक्षित करते हुए जिन्होंने खुलेआम छिपकर और चुपचाप मन को नष्ट करते हुए जीवित रहना सीख लिया है।