CHD8 orchestrates chromatin landscapes during early female neuronal differentiation
यह अध्ययन प्रकट करता है कि CHD8 क्रोमैटिन परिदृश्यों को गतिशील रूप से पुनर्गठित करके और अपने क्रोमडोमेन के माध्यम से H3K4me3-चिह्नित प्रमोटरों पर भर्ती होकर, महिला न्यूरोनल विभेदन के एक महत्वपूर्ण नियामक के रूप में कार्य करता है, जबकि इसकी हेलिकेज गतिविधि ऑटिज्म-संबंधी अव्यवस्था को रोकने के लिए आवश्यक विशिष्ट, गैर-अतिरेकपूर्ण (non-redundant) ट्रांसक्रिप्शनल नियंत्रण प्रदान करती है।
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ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिसऑर्डर एक जटिल स्थिति है जो लोगों के संवाद करने और दुनिया के साथ बातचीत करने के तरीके को प्रभावित करती है। इसकी सबसे पहेलीनुमा विशेषताओं में से एक यह है कि इसका निदान लड़कों में लड़कियों की तुलना में बहुत अधिक होता है, जिसका अनुपात लगभग चार अनुपात एक है। दशकों से, वैज्ञानिक इस स्थिति का अध्ययन मुख्य रूप से पुरुष कोशिकाओं और जानवरों का उपयोग करके करते रहे हैं, यह मानते हुए कि जीव विज्ञान सभी के लिए समान है। इस दृष्टिकोण ने यह समझने में एक बड़ी खाई छोड़ दी है कि महिलाओं में यह विकार कैसे विकसित होता है। इस पहेली का एक प्रमुख हिस्सा CHD8 नामक जीन है। जब इस जीन में उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) होता है, तो यह ऑटिज्म के सबसे सामान्य आनुवंशिक कारणों में से एक होता है। यह जो प्रोटीन बनाता है वह जीनोम के लिए एक मास्टर स्विच की तरह कार्य करता है, जो कोशिका के भीतर डीएनए को व्यवस्थित करने में मदद करता है ताकि सही जीन को सही समय पर चालू या बंद किया जा सके। हालांकि हम जानते हैं कि यह प्रोटीन मस्तिष्क के विकास के लिए महत्वपूर्ण है, लेकिन हम कभी पूरी तरह से यह नहीं समझ पाए कि यह विशेष रूप से महिला कोशिकाओं में कैसे कार्य करता है, जहाँ दो X गुणसूत्र मौजूद होते हैं और उन्हें सावधानीपूर्वक प्रबंधित किया जाना चाहिए।
इस कमी को भरने के लिए, शोधकर्ताओं ने यह देखने का प्रयास किया कि जब महिला कोशिकाएं मस्तिष्क कोशिकाएं बनना सीखती हैं तो क्या होता है। उन्होंने मादा चूहे की स्टेम कोशिकाओं (stem cells) से शुरुआत की, जो खाली स्लेट की तरह होती हैं और किसी भी प्रकार के ऊतक (tissue) में बदल सकती हैं। उन्होंने इन कोशिकाओं को न्यूरल प्रोजेनिटर कोशिकाओं (neural progenitor cells) में बदलने के लिए निर्देशित किया, जो तंत्रिका तंत्र के शुरुआती निर्माण खंड होते हैं। टीम ने इन कोशिकाओं के कई संस्करण बनाए: कुछ सामान्य थे, कुछ में CHD8 जीन को पूरी तरह से हटा दिया गया था, और कुछ में जीन का स्तर कम कर दिया गया था। उन्होंने ऐसी कोशिकाएं भी तैयार कीं जहाँ वे पूर्ण संस्करण वाले जीन या विशिष्ट हिस्सों वाले संस्करणों को वापस डाल सकते थे, ताकि यह देखा जा सके कि प्रोटीन के कौन से हिस्से आवश्यक हैं। विभिन्न समूहों की तुलना करके, वे देख सके कि CHD8 की अनुपस्थिति में कोशिका का व्यवहार और उसके आनुवंशिक निर्देश कैसे बदल जाते हैं।
शोधकर्ताओं ने पाया कि जैसे-जैसे कोशिकाएं स्टेम कोशिकाओं से मस्तिष्क कोशिकाओं में बदलती हैं, CHD8 प्रोटीन डीएनए पर हजारों नए स्थानों पर चला जाता है। स्टेम कोशिकाओं में, यह स्थानों के एक सेट में पाया गया था, लेकिन जैसे ही कोशिकाएं मस्तिष्क कोशिकाएं बनीं, इसने उन स्थानों को छोड़ दिया और 3,700 से अधिक नए जीनों पर बस गया जो मस्तिष्क के विशिष्ट हैं। यह गतिशीलता दर्शाती है कि प्रोटीन स्थिर नहीं है; यह कोशिका की नई पहचान का समर्थन करने के लिए जीनोम को सक्रिय रूप से पुनर्गठित करता है। जब शोधकर्ताओं ने CHD8 को पूरी तरह से हटा दिया, तो कोशिकाएं भ्रमित हो गईं। 2,700 से अधिक जीन सक्रियता के स्तर में बदल गए, जिनमें से कई महत्वपूर्ण मस्तिष्क जीन कम हो गए और अन्य गलत तरीके से बढ़ गए। यह सुझाव देता है कि बिना CHD8 के, महिला मस्तिष्क कोशिकाएं कार्यात्मक न्यूरॉन्स के रूप में विकसित होने के लिए आवश्यक जटिल कार्यक्रम को ठीक से निष्पादित नहीं कर सकती हैं।
अध्ययन में डीएनए की भौतिक संरचना में होने वाले परिवर्तनों को भी देखा गया। डीएनए प्रोटीन के स्पूल (spools) के चारों ओर लिपटा होता है, और एक जीन के कार्य करने के लिए, उस लिपटान को ढीला करना आवश्यक है ताकि कोशिकीय मशीनरी उसे पढ़ सके। शोधकर्ताओं ने पाया कि जब CHD8 गायब था, तो डीएनए विशिष्ट क्षेत्रों में बहुत कसकर लिपटा हुआ था, जिससे जीनों को पढ़ना कठिन हो गया था। यह हजारों स्थानों पर हुआ, लेकिन प्रभाव पूरे जीनोम में एक समान नहीं था; यह विशिष्ट नियामक स्थलों (regulatory sites) पर केंद्रित था। यह इंगित करता है कि CHD8 एक रखरखाव कार्यकर्ता (maintenance worker) की तरह कार्य करता है, जो मस्तिष्क के विकास के लिए आवश्यक सटीक स्थानों पर डीएनए को सुलभ रखता है। इसके बिना, कुछ जीनों तक जाने वाले पहुंच मार्ग अवरुद्ध हो जाते हैं।
शोध का एक बड़ा हिस्सा इस बात के परीक्षण में शामिल था कि CHD8 को अपना काम करने के लिए कौन से हिस्से आवश्यक हैं। इस प्रोटीन के दो मुख्य कार्यशील भाग हैं: एक खंड जो डीएनए स्पूल पर विशिष्ट रासायनिक टैग को पकड़ता है, और एक मोटर खंड जो भौतिक रूप से डीएनए को हिलाने के लिए ऊर्जा का उपयोग करता है। टीम ने पाया कि दोनों भाग महत्वपूर्ण हैं, लेकिन वे अलग-अलग चीजें करते हैं। जब उन्होंने टैग को पकड़ने वाले भाग को हटाया, तो प्रोटीन कोशिकाओं को बिल्कुल भी सुधार नहीं सका; मस्तिष्क संबंधी जीन खराब ही रहे। जब उन्होंने मोटर भाग को हटाया, तो प्रोटीन डीएनए को पकड़ तो सकता था, लेकिन वह जीन गतिविधि को ठीक नहीं कर सका, और केवल लगभग 40 प्रतिशत समस्याओं का ही समाधान हो सका। केवल तभी जब उन्होंने पूर्ण, अखंड प्रोटीन को बहाल किया, तब वे लगभग 70 प्रतिशत आनुवंशिक त्रुटियों को ठीक करने में सक्षम हुए। यह सिद्ध करता है कि प्रोटीन को सही स्थान खोजने की अपनी क्षमता और भौतिक कार्य करने की अपनी क्षमता, दोनों की आवश्यकता होती है ताकि वह सही ढंग से कार्य कर सके।
अंत में, शोधकर्ताओं ने अपने निष्कर्षों को ऑटिज्म की व्यापक तस्वीर से जोड़ा। उन्होंने अपने महिला कोशिकाओं में विफल होने वाले जीनों की जांच मानवों में ऑटिज्म से जुड़े ज्ञात जीनों के एक विशाल डेटाबेस के विरुद्ध की। उन्होंने पाया कि कई जीन जो CHD8 की अनुपस्थिति में विफल हुए, वे वास्तव में उच्च-विश्वास वाले ऑटिज्म जोखिम जीन हैं। यह पुष्टि करता है कि महिला कोशिकाओं में CHD8 को खोने से होने वाली आणविक अराजकता उन्हीं लक्ष्यों पर प्रहार करती है जो मनुष्यों में ऑटिज्म का कारण बनते हैं। अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि CHD8 महिला मस्तिष्क विकास के लिए एक महत्वपूर्ण कंडक्टर (conductor) है, जो यह सुनिश्चित करने के लिए जीनोम को व्यवस्थित करता है कि सही जीन सही समय पर व्यक्त हों। महिला कोशिकाओं पर ध्यान केंद्रित करके, यह शोध एक विशिष्ट आणविक परिदृश्य को प्रकट करता जो पहले अदृश्य था, जो यह स्पष्ट दृश्य प्रदान करता है कि ऑटिज्म पुरुषों और महिलाओं को अलग-अलग तरह से क्यों प्रभावित करता है और भविष्य के चिकित्सा अनुसंधान में दोनों लिंगों के अध्ययन की आवश्यकता को रेखांकित करता है।
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