Competing calcium sensors orchestrate various patterns of synaptic transmission

मस्तिष्क के भीतर, सोचने, महसूस करने और हिलने-डुलने की क्षमता तंत्रिका कोशिकाओं के बीच एक सूक्ष्म संवाद पर निर्भर करती है। ये कोशिकाएं एक-दूसरे को छूती नहीं हैं; इसके बजाय, वे सिनैप्स (synapse) नामक एक छोटे से अंतराल के माध्यम से संचार करती हैं। जब एक विद्युत संकेत तंत्रिका कोशिका के अंत तक पहुँचता है, तो यह कैल्शियम आयनों की एक लहर को अंतराल में भरने के लिए प्रेरित करता है। यह कैल्शियम एक रासायनिक कुंजी की तरह कार्य करता है, जो एक ऐसी प्रक्रिया को खोल देता है जो न्यूरोट्रांसमीटर की छोटी थैलियों को फटने और उनकी सामग्री को अगली कोशिका में छोड़ने के लिए मजबूर करती है। इस रिलीज का समय और शक्ति ही सब कुछ है। यदि संदेश बहुत धीरे या बहुत कमजोर रूप से पहुँचता है, तो संकेत खो जाता है। यदि यह गलत लय के साथ पहुँचता है, तो मस्तिष्क की जटिल गणनाएं विफल हो जाती हैं। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि तंत्रिका कोशिकाएं इस कैल्शियम को महसूस करने और रिलीज को ट्रिगर करने के लिए विशिष्ट प्रोटीनों का उपयोग करती हैं, लेकिन ये प्रोटीन संचार के विभिन्न पैटर्न बनाने के लिए एक साथ कैसे काम करते हैं, इसे नियंत्रित करने वाले सटीक नियम एक रहस्य बने हुए थे।

ओकिनावा इंस्टीट्यूट ऑफ साइंस एंड टेक्नोलॉजी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस पहेली को सुलझाने के लिए एक विस्तृत कंप्यूटर मॉडल बनाया है। उन्होंने दो विशिष्ट प्रोटीनों, सिनैप्टोटैग्मीन-1 (synaptotagmin-1) और सिनैप्टोटैग्मीन-7 (synaptotagmin-7) पर ध्यान केंद्रित किया, जो कैल्शियम के सेंसर के रूप में कार्य करते हैं। हालांकि दोनों प्रोटीन कैल्शियम का पता लगाने और न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज के दरवाजे खोलने का एक ही बुनियादी काम करते हैं, लेकिन वे बहुत अलग व्यवहार करते हैं। एक तेज़ और सटीक है, जबकि दूसरा धीमा और अधिक धैर्यवान है। शोधकर्ता यह समझना चाहते थे कि ये दो अलग-अलग सेंसर एक ही तंत्रिका छोर के भीतर कैसे प्रतिस्पर्धा और सहयोग करते हैं ताकि मस्तिष्क की विविध लय उत्पन्न की जा सके। तंत्रिका छोर के भौतिक वातावरण का अत्यंत विस्तार से अनुकरण (simulation) करके, उन्होंने पाया कि इन सेंसरों के बीच का संतुलन केवल इस बात का मामला नहीं है कि कौन सा मौजूद है, बल्कि यह भी है कि वे उपलब्ध कैल्शियम के लिए कैसे लड़ते हैं और कोशिका में अन्य अणु उस लड़ाई में कैसे हस्तक्षेप करते हैं।

शोधकर्ताओं ने एक प्रीसिनैप्टिक बटन (presynaptic bouton) का एक आभासी मॉडल बनाया, जो एक तंत्रिका कोशिका के अंत पर स्थित छोटा बल्ब होता है जहाँ न्यूरोट्रांसमीटर संग्रहीत होते हैं। यह मॉडल केवल एक साधारण आरेख नहीं था, बल्कि एक जटिल, त्रि-आयामी सिमुलेशन था जिसमें सैकड़ों वेसिकल्स (vesicles) शामिल थे, जो रासायनिक संदेशों को ले जाने वाली छोटी थैलियां हैं। उन्होंने सिमुलेशन को उन विशिष्ट भौतिक नियमों के साथ प्रोग्राम किया जो यह निर्धारित करते हैं कि कैल्शियम कैसे चलता है, यह प्रोटीन से कैसे जुड़ता है, और वे प्रोटीन फिर वेसिकल्स की रिलीज को कैसे ट्रिगर करते हैं। उन्होंने सिनैप्टोटैग्मीन-1 के ज्ञात गुणों को शामिल किया, जो एक तीव्र प्रतिक्रिया देने वाला सेंसर है, और सिनैप्टोटैग्मीन-7 के काम करने के तरीके का एक नया, विस्तृत विवरण जोड़ा, जो इसकी धीमी और निरंतर प्रकृति पर आधारित है। उन्होंने कैलमोडुलिन (calmodulin) को भी शामिल किया, जो कोशिका में एक सामान्य प्रोटीन है जो कैल्शियम से जुड़ता है और एक स्पंज की तरह कार्य करता है, जो सेंसरों तक पहुँचने से पहले आयनों को सोख लेता है।

जब उन्होंने सिमुलेशन चलाया, तो परिणामों ने गति और शक्ति द्वारा संचालित श्रम के स्पष्ट विभाजन को प्रकट किया। सिनैप्टोटैग्मीन-1 एक तेज़ प्रतिक्रिया देने वाला है। यह कैल्शियम को जल्दी पकड़ लेता है और विद्युत संकेत आने के तुरंत बाद न्यूरोट्रांसमीटर की रिलीज को ट्रिगर करता है। यह एक सिंक्रोनस (synchronous) रिलीज बनाता है, जहाँ संदेश तंत्रिका आवेग के साथ बिल्कुल सही समय में भेजा जाता है। दूसरी ओर, सिनैप्टोटैग्मीन-7 कैल्शियम से जुड़ने में धीमा है लेकिन इसे लंबे समय तक थामे रखता है। इस कारण से, यह प्रारंभिक विद्युत संकेत गुजर जाने के बाद भी रिलीज को ट्रिगर करना जारी रखता है, जिससे एक एसिंक्रोनस (asynchronous) रिलीज होता है जो बना रहता है। सिमुलेशन ने दिखाया कि ये दोनों मोड अलग-अलग प्रणालियाँ नहीं हैं, बल्कि कैल्शियम आयनों के एक ही पूल के लिए इन दोनों सेंसरों के बीच सीधे मुकाबले का परिणाम हैं।

एक महत्वपूर्ण निष्कर्ष यह था कि इस प्रतिस्पर्धा का परिणाम कैल्शियम की सांद्रता पर बहुत अधिक निर्भर करता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि लगभग 9 से 10 माइक्रोमोलर का एक विशिष्ट थ्रेशोल्ड (सीमा) एक स्विच के रूप में कार्य करता है। इस स्तर से नीचे, धीमा सेंसर, सिनैप्टोटैग्मीन-7, अक्सर उपलब्ध कैल्शियम को बांधने की दौड़ में जीत जाता है, जिससे अधिक लंबे समय तक रहने वाली, एसिंक्रोनस रिलीज होती है। इस स्तर से ऊपर, तेज़ सेंसर, सिनैप्टोटैग्मीन-1, हावी हो जाता है क्योंकि वह प्रचुर मात्रा में उपलब्ध कैल्शियम को इतनी तेज़ी से पकड़ सकता है कि धीमे सेंसर के लिए बहुत कम बचता है। यह समझाता है कि प्रयोगों में सिनैप्टोटैग्मीन-1 को हटाने से सिनैप्टोटैग्मीन-7 को अधिक न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज करने के लिए कैसे नियंत्रण मिल जाता है; तेज़ प्रतिस्पर्धी के बिना, धीमे सेंसर की कैल्शियम तक स्वतंत्र पहुंच हो जाती है।

अध्ययन ने कैल्शियम स्पंज, कैलमोडुलिन की महत्वपूर्ण भूमिका पर भी प्रकाश डाला। यह प्रोटीन उच्च सांद्रता में मौजूद होता है और कैल्शियम के लिए दोनों सेंसरों के साथ प्रतिस्पर्धा करता है। चूंकि कैलमोडुलिन का कैल्शियम के प्रति आकर्षण सिनैप्टोटैग्मीन-7 के समान ही है, इसलिए यह धीमे सेंसर को उतना ब्लॉक नहीं करता है। हालांकि, यह सिनैप्टोटैग्मीन-1 की तुलना में बहुत अधिक शक्तिशाली है। फलस्वरूप, जब कैलमोडुलिन मौजूद होता है, तो यह प्रभावी रूप से तेज़ सेंसर को पर्याप्त कैल्शियम बांधने से रोकता है, जब तक कि कैल्शियम का स्तर अत्यधिक उच्च न हो। इसका अर्थ है कि इस स्पंज की उपस्थिति तेज़, सिंक्रोनस सिग्नल को शांत कर सकती है जबकि धीमे, एसिंक्रोनस सिग्नल को बरकरार रख सकती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि कैल्शियम चैनलों की भौतिक व्यवस्था भी मायने रखती है। जब चैनल एक साथ कसकर क्लस्टर (गुच्छे) में होते हैं, तो वे कैल्शियम का एक स्थानीय विस्फोट पैदा करते हैं जो स्पंज को पछाड़ सकता है और तेज़ सेंसर को काम करने की अनुमति दे सकता है। जब चैनल फैले हुए होते हैं, तो कैल्शियम अधिक पतला होता है, और स्पंज जीत जाता है, जिससे धीमे सेंसर का पक्ष बनता है।

शायद सबसे आश्चर्यजनक बात यह थी कि सिमुलेशन ने दिखाया कि कोशिका में कैल्शियम की कुल मात्रा पूरी कहानी नहीं बताती है। दो अलग-अलग सेटअप एक ही मात्रा में मुक्त कैल्शियम होने के बावजूद पूरी तरह से अलग रिलीज पैटर्न उत्पन्न कर सकते हैं। ऐसा इसलिए है क्योंकि पैटर्न केवल उपलब्ध कुल मात्रा से नहीं, बल्कि सेंसरों और स्पंज के बीच कैल्शियम के वितरण से निर्धारित होता है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि सिनैप्टोटैग्मीन-1 के सापेक्ष सिनैप्टोटैग्मीन-7 सेंसरों की संख्या बदलकर, वे सिस्टम के संतुलन को बदल सकते हैं। जब उन्होंने हिप्पोकैम्पस में प्रायोगिक अवलोकनों से मेल खाने के लिए धीमे सेंसरों की संख्या बढ़ाई, तो सिस्टम उत्तेजना की आवृत्ति (frequency) के प्रति बहुत संवेदनशील हो गया। धीमे सेंसर तेजी से होने वाले संकेतों की एक श्रृंखला के दौरान कैल्शियम को संचित करने लगे, जिससे एक ऐसा रिलीज पैटर्न बना जो बार-बार होने वाले फायरिंग के साथ मजबूत होता गया, जिसे फैसिलिटेशन (facilitation) कहा जाता है।

यह कार्य एक एकीकृत स्पष्टीकरण प्रदान करता है कि कैसे एक एकल तंत्रिका छोर सटीक, मिलीसेकंड-टाइम वाले सिग्नल और धीमे, लंबे समय तक चलने वाले सिग्नल दोनों उत्पन्न कर सकता है। यह सुझाव देता है कि मस्तिष्क को इन विभिन्न लयों को प्राप्त करने के लिए अलग-अलग प्रकार के सिनैप्स की आवश्यकता नहीं है; इसके बजाय, वह सेंसरों के अनुपात और कैल्शियम के स्थानीय वातावरण को समायोजित करके रिलीज को ट्यून कर सकता है। मॉडल पुष्टि करता है कि तेज़ और धीमे सेंसरों के बीच का तालमेल, जो कैल्शियम के लिए प्रतिस्पर्धा और बफरिंग प्रोटीनों के हस्तक्षेप द्वारा संचालित होता है, सिनैप्टिक ट्रांसमिशन की विविधता को चलाने वाला मुख्य तंत्र है। इन अंतःक्रियाओं का मानचित्रण करके, शोधकर्ताओं ने केवल यह वर्णन करने से आगे बढ़कर कि क्या होता है, यह समझाने की दिशा में कदम बढ़ाया है कि यह कैसे होता है, यह प्रकट करते हुए कि हमारे विचारों और कार्यों का समय प्रोटीन प्रतिस्पर्धा के सूक्ष्म भौतिकी में निहित है।