The cytokine structural homologs IL-1β and IL-1Ra have distinct dynamical character that potentially influence their roles in allosteric regulation of the IL-1 receptor.
यद्यपि IL-1β और इसके प्रतिपक्षी (antagonist) IL-1Ra लगभग एक समान फोल्ड और औसत बैकबोन लचीलापन साझा करते हैं, फिर भी वे अपने विशिष्ट कार्यात्मक भूमिकाओं के कारण भिन्न हैं क्योंकि एगोनिस्ट (agonist) के रिसेप्टर-बाइंडिंग इंटरफेस में असामान्य रूप से उच्च स्थानीय गतिशीलता होती है, जो यह प्रदर्शित करता है कि एलोस्टेरिक विनियमन और जैविक परिणाम को कन्फर्मेशनल एंट्रॉपी (conformational entropy) की कुल मात्रा के बजाय उसके स्थानिक वितरण द्वारा निर्धारित किया जाता है।
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प्रतिरक्षा प्रणाली इस बात का निर्णय लेने के लिए संकेतों के एक नाजुक संतुलन पर निर्भर करती है कि कब संक्रमण से लड़ना है और कब शांत होना है। इस प्रणाली में सबसे महत्वपूर्ण संदेशवाहकों में से एक प्रोटीन हैं जिन्हें साइटोकाइन (cytokines) कहा जाता है, जो अन्य कोशिकाओं को यह बताने के लिए कोशिकीय 'टेक्स्ट मैसेज' की तरह काम करते हैं कि उन्हें क्या करना है। ऐसे ही दो प्रोटीन हैं, इंटरल्यूकिन-1 बीटा (interleukin-1 beta) और इंटरल्यूकिन-1 रिसेप्टर एंटागोनिस्ट (interleukin-1 receptor antagonist), जो संरचनात्मक जुड़वां हैं। वे एक ही बुनियादी ब्लूप्रिंट से बने हैं, लगभग एक समान आकार के हैं, और वे दोनों कोशिका की सतह पर एक ही रिसेप्टर से जुड़ते हैं। फिर भी, अपनी लगभग पूर्ण समानता के बावजूद, वे विपरीत आदेश भेजते हैं। एक हमलावरों से लड़ने के लिए एक शक्तिशाली सूजन संबंधी प्रतिक्रिया (inflammatory response) को सक्रिय करता है, जबकि दूसरा सिस्टम को शांत करने और क्षति को रोकने के लिए उसी रिसेप्टर को ब्लॉक कर देता है। दशकों से, वैज्ञानिक जानते थे कि ये दो प्रोटीन अलग तरह से व्यवहार करते हैं, लेकिन इस भिन्नता का कारण पारंपरिक संरचनात्मक जीव विज्ञान द्वारा प्रदान किए गए स्थिर चित्रों (static snapshots) में छिपा रहा। प्रश्न यह था: यदि वे एक जैसे दिखते हैं, तो वे इतने अलग काम कैसे करते हैं?
टेक्सास ए एंड एम यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इन प्रोटीनों के आकार से परे जाकर यह देखने के लिए अध्ययन किया कि वे कैसे चलते हैं। परमाणु चुंबकीय अनुनाद (nuclear magnetic resonance) नामक एक तकनीक का उपयोग करते हुए, जो वैज्ञानिकों को परमाणुओं की गति को देखने की अनुमति देती है, उन्होंने एक घोल में स्वतंत्र रूप से तैरते हुए दोनों प्रोटीनों के आंतरिक कंपन और हलचल को मापा। अध्ययन प्रोटीन के साइड चेन (side chains) की सूक्ष्म, तीव्र गतिविधियों पर केंद्रित था, जो वे रासायनिक शाखाएं हैं जो मुख्य बैकबोन से बाहर निकलती हैं। ये तेज़ गतियां यादृच्छिक शोर नहीं हैं; वे संचित ऊर्जा का एक रूप हैं जिसे कन्फर्मेशनल एंट्रॉपी (conformational entropy) कहा जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि हालांकि दोनों प्रोटीनों में इस आंतरिक ऊर्जा की कुल मात्रा बिल्कुल समान है, लेकिन वे इसे पूरी तरह से अलग तरीकों से वितरित करते हैं। सूजन पैदा करने वाला प्रोटीन अपने सबसे सक्रिय, 'जिग्ली' (jiggly) या चंचल हिस्सों को ठीक उस सतह पर रखता है जहाँ वह रिसेप्टर से मिलता है। इसके विपरीत, सूजन को रोकने वाला प्रोटीन उन्हीं स्थानों को सख्त और कठोर रखता है, जबकि उसके चंचल हिस्से कहीं और छिपे होते हैं।
यह खोज जैविक स्विचों के काम करने की समझ को बदल देती है। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि सूजन संबंधी प्रोटीन कोशिका के रिसेप्टर को एक आश्चर्यजनक रूप से लचीला और गतिशील सतह प्रस्तुत करता है। यह गतिशीलता कोई दोष नहीं बल्कि एक विशेषता है; यह सुझाव देती है कि प्रोटीन आकार बदलने और खुद को पुनर्गठित करने के लिए तैयार है ताकि वह दूसरे सहायक प्रोटीन को पकड़ सके, जो सिग्नलिंग प्रक्रिया शुरू करने के लिए आवश्यक है। हालांकि, ब्लॉकिंग प्रोटीन एक ऐसी सतह प्रस्तुत करता है जो पहले से ही सख्त और पूर्व-व्यवस्थित (pre-organized) है। यह रिसेप्टर से मजबूती से जुड़ता है लेकिन उस दूसरे सहायक को नियुक्त करने के लिए आवश्यक लचीलेपन की कमी रखता है, जिससे सिग्नल शुरू होने से पहले ही प्रभावी रूप से जम जाता है। अध्ययन ने प्रोटीनों के सैकड़ों विशिष्ट बिंदुओं की गति को मापा और पाया कि पूरे अणु में गति की औसत मात्रा दोनों के लिए समान थी। अंतर पूरी तरह से उस गति के स्थान में था। सूजन संबंधी प्रोटीन अपनी लचीलापन बाइंडिंग साइट (binding site) पर केंद्रित करता है, जबकि ब्लॉकिंग प्रोटीन वहां अपनी कठोरता केंद्रित करता है।
शोधकर्ता अन्य संभावनाओं को खारिज करने में सावधानी बरत रहे थे। उन्होंने पुष्टि की कि प्रोटीन अपने समग्र आकार या घोल में घूमने के तरीके में भिन्न नहीं होते हैं, और उन्होंने सत्यापित किया कि गति में अंतर नमूनों को तैयार करने के तरीके का कोई कृत्रिम प्रभाव (artifact) नहीं था। सूजन संबंधी प्रोटीन के दो स्वतंत्र रूप से बनाए गए बैचों की तुलना करके, उन्होंने सिद्ध किया कि उनके माप सटीक और पुनरुत्पादनीय (reproducible) थे। उन्होंने यह भी पाया कि प्रोटीन एक सामान्य विकासवादी पूर्वज साझा करते हैं, जिससे पता चलता है कि प्रकृति को एक नया कार्य बनाने के लिए पूरी संरचना को फिर से डिजाइन करने की आवश्यकता नहीं थी। इसके बजाय, विकास ने केवल इस बात को बदल दिया कि आंतरिक ऊर्जा कहाँ रखी जाती है। सूजन वाले संस्करण ने बाइंडिंग सतह को ढीला और हिलने-डुलने के लिए तैयार रखा, जबकि ब्लॉकिंग संस्करण ने उसी सतह को सख्त बनाने के लिए विकसित किया, जिससे एक संभावित सक्रियकर्ता (activator) एक शांत अवरोधक (blocker) में बदल गया।
यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि प्रोटीन का कार्य केवल उसके आकार से निर्धारित नहीं होता है, बल्कि उसकी आंतरिक गति के विशिष्ट पैटर्न से भी निर्धारित होता है। दो अणु एक तस्वीर में समान दिख सकते हैं और फिर भी विपरीत कार्य कर सकते हैं क्योंकि एक सही जगह पर लचीला होने के लिए बना है, जबकि दूसरा कठोर होने के लिए बना है। निष्कर्ष बताते हैं कि एक्टिवेटर और ब्लॉकर के बीच अंतर करने की कुंजी यह नहीं है कि प्रोटीन में कितनी ऊर्जा है, बल्कि यह है कि वह अपनी ऊर्जा कहाँ रखता है। सूजन संबंधी प्रोटीन के लिए, बाइंडिंग सतह असामान्य रूप से गतिशील है, एक ऐसा गुण जो उसे पूर्ण सिग्नलिंग मशीनरी के साथ जुड़ने की अनुमति देता है। ब्लॉकिंग प्रोटीन के लिए, सतह पूर्व-व्यवस्थित और सख्त है, जो उसे अगले चरण को ट्रिगर किए बिना मजबूती से बंधने की अनुमति देती है। यह अंतर्दृष्टि हमें यह सोचने का एक नया तरीका प्रदान करती है कि प्रोटीन कैसे काम करते हैं और उन्हें दवाओं द्वारा कैसे लक्षित या इंजीनियर किया जा सकता है। यदि किसी दवा को सूजन संबंधी प्रोटीन की लचीली सतह को सख्त करने के लिए डिज़ाइन किया जा सके, तो यह रिसेप्टर को पूरी तरह से ब्लॉक किए बिना सिग्नल को रोक सकता है, जो सूजन संबंधी रोगों के उपचार के लिए एक नई रणनीति प्रदान करता है। अध्ययन पुष्टि करता है कि प्रोटीन की जैविक भूमिका निर्धारित करने में उसका गतिशील चरित्र (dynamic character) उसके स्थिर ढांचे जितना ही महत्वपूर्ण है।
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