Dynamics of mutators of arbitrary dominance in humans
यह शोधपत्र मानव जर्मलाइन उत्परिवर्तन दर संशोधकों का विश्लेषण करने के लिए अनिश्चित प्रभुत्व वाले म्यूटेटर एलील्स (mutator alleles) के लिए एक जनसंख्या आनुवंशिक मॉडल प्रस्तुत करता है, जिसमें यह पाया गया है कि अधिकांश ज्ञात वेरिएंट शुद्ध चयन (purifying selection) के अनुरूप हैं, जबकि यह सुझाव दिया गया है कि पता लगाने वाले पूर्वाग्रहों के कारण वर्तमान खोज प्रयासों में रिसेसिव म्यूटेटर्स (recessive mutators) के कम प्रतिनिधित्व की संभावना है।
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प्रत्येक जीवित वस्तु अपने भीतर डीएनए (DNA) के रूप में एक छिपे हुए निर्देश मैनुअल को वहन करती है, एक ऐसा कोड जो यह निर्धारित करता है कि एक जीव कैसे विकसित होता है, कैसे कार्य करता है और अपनी विशेषताओं को अगली पीढ़ी को कैसे हस्तांतरित करता है। कभी-कभी, जब कोशिकाएं शुक्राणु या अंडे बनाने के लिए विभाजित होती हैं, तो इस मैनुअल में त्रुटियां (typos) हो जाती हैं। ये त्रुटियां, जिन्हें उत्परिवर्तन (mutations) कहा जाता है, विकास (evolution) के लिए कच्चा माल हैं, जो प्रजातियों को सहस्राब्दियों में अनुकूलित होने की अनुमति देती हैं, लेकिन वे कई वंशानुगत रोगों का मूल कारण भी हैं। हालांकि ये त्रुटियां किस दर से होती हैं, इसे शरीर की मरम्मत प्रणालियों द्वारा आम तौर पर कम रखा जाता है, लेकिन यह कोई स्थिर स्थिरांक नहीं है। हालिया खोजों ने दिखाया है कि कुछ लोगों में विशिष्ट आनुवंशिक वेरिएंट होते हैं जो "म्यूटेटर्स" (mutators) के रूप में कार्य करते हैं, जो अनिवार्य रूप रूप से त्रुटि-सुधार प्रणाली के ब्रेक को तोड़ देते हैं और उनके बच्चों में बहुत अधिक संख्या में नए उत्परिवर्तन प्रकट होने का कारण बनते हैं। चूंकि ये अतिरिक्त उत्परिवर्तन आमतौर पर हानिकारक होते हैं, इसलिए प्राकृतिक चयन (natural selection) सैद्धांतिक रूप से ऐसे म्यूटेटर जीन को दुर्लभ रखने की कोशिश करता है, फिर भी वैज्ञानिकों ने मनुष्यों में इनके कई उदाहरण देखे हैं जो आबादी में बने हुए हैं। प्रश्न यह बना हुआ है: ये हानिकारक वेरिएंट क्यों मौजूद हैं, और उनकी उपस्थिति हमें उन छिपे हुए नियमों के बारे में क्या बताती है जो उत्परिवर्तन दरों को नियंत्रित करते हैं?
कोलंबिया विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने मानव आबादी में इन म्यूटेटर जीन के भाग्य को ट्रैक करने के लिए एक गणितीय मॉडल बनाकर इसका उत्तर देने का प्रयास किया। उन्होंने इन जीनों के एक विशिष्ट गुण पर ध्यान केंद्रित किया: वे कैसे व्यवहार करते हैं जब एक व्यक्ति केवल एक प्रति (copy) बनाम दो प्रतियां रखता है। आनुवंशिकी में, इसे प्रभाविता (dominance) के रूप में जाना जाता है। कुछ हानिकारक जीन अपना प्रभाव तब भी दिखाते हैं जब व्यक्ति के पास केवल एक प्रति होती है, जबकि अन्य तब तक चुपचाप छिपे रहते हैं जब तक कि व्यक्ति दो प्रतियां विरासत में नहीं प्राप्त कर लेता। शोधकर्ता यह देखना चाहते थे कि क्या ज्ञात मानव म्यूटेटर्स उस पैटर्न में फिट बैठते हैं जहाँ उन्हें प्राकृतिक चयन द्वारा नियंत्रित रखा जाता है, या कुछ और उन्हें जीवित रहने की अनुमति दे रहा है। उन्होंने मनुष्यों में पहचाने गए सात म्यूटेटर जीनों को लिया—जैसे XPC, MPG, POLE और MUTYH, जो डीएनए की मरम्मत करने या उसकी नकल करने में शामिल हैं—और सिमुलेशन चलाकर यह अनुमान लगाया कि ये जीन कितने सामान्य होने चाहिए यदि एकमात्र बल वह नुकसान होता जो वे भविष्य की पीढ़ियों को पहुँचाते हैं।
परिणामों ने अधिकांश ज्ञात म्यूटेटर्स के लिए एक स्पष्ट तस्वीर पेश की। सात में से छह जीनों के लिए, मानव आबादी में देखी गई आवृत्ति मॉडल के साथ अच्छी तरह मेल खाती थी, जो केवल जर्मलाइन उत्परिवर्तन दरों (germline mutation rates) के प्रभावों से उत्पन्न शुद्धिकरण चयन (purifying selection) के अनुरूप थी, हालांकि डेटा विभिन्न मापदंडों की एक विस्तृत श्रृंखला के अनुरूप भी था। यह सुझाव देता है कि ये जीन वास्तव में प्राकृतिक चयन द्वारा नियंत्रित किए जा रहे हैं, जो उन्हें आबादी से हटा देता है क्योंकि वे बहुत अधिक हानिकारक त्रुटियां उत्पन्न करते हैं। मॉडल ने दिखाया कि इस चयन की शक्ति इस बात पर बहुत अधिक निर्भर करती है कि म्यूटेटर प्रभावी (dominant) या अप्रभावी (recessive) तरीके से कार्य करता है। यदि एक म्यूटेटर प्रभावी है, जिसका अर्थ है कि यह केवल एक प्रति होने पर भी समस्याएं पैदा करता है, तो इसे जल्दी से बाहर कर दिया जाता है और यह बहुत दुर्लभ रहता है। यदि यह अप्रभावी है, जो केवल एक प्रति वाले लोगों में अपने प्रभावों को छिपा देता है, तो यह प्राकृतिक चयन द्वारा पकड़े जाने से पहले उच्च आवृत्तियों तक बढ़ सकता है। डेटा ने संकेत दिया कि MPG और XPC जैसे जीनों के म्यूटेटर्स संभवतः अप्रभावी वेरिएंट के रूप में कार्य करते हैं, जो यह समझाता है कि वे आबादी में कम लेकिन पता लगाने योग्य स्तरों पर क्यों पाए जाते हैं।
हालांकि, एक जीन ने मॉडल के अनुरूप होने से इनकार कर दिया। MUTYH जीन के एक विशिष्ट वेरिएंट को शोधकर्ताओं की गणनाओं की तुलना में मनुष्यों में बहुत अधिक सामान्य पाया गया, भले ही उन्होंने विभिन्न जनसंख्या इतिहास और चयन शक्ति के लिए समायोजन किया हो। लेखक इस विसंगति की व्याख्या नहीं कर सके, उन्होंने नोट किया कि यह वेरिएंट एक आउटलायर (outlier) है जो केवल जर्मलाइन उत्परिवर्तन दरों पर कार्य करने वाले चयन के मानक नियमों का पालन नहीं करता है। यह सुझाव देता है कि इस विशिष्ट जीन के लिए अन्य कारक काम कर रहे हो सकते हैं, या उस साइट पर हमारी उत्परिवर्तन दर की समझ अधूरी है।
अध्ययन ने इस ओर भी ध्यान दिया कि वैज्ञानिक इन म्यूटेटर्स को सबसे पहले कैसे खोजते हैं। अब तक की अधिकांश खोजें परिवारों, या ट्रायोस (trios) के अध्ययन से हुई हैं, जहाँ एक बच्चे में अप्रत्याशित रूप से बड़ी संख्या में नए उत्परिवर्तन होते हैं। शोधकर्ताओं ने इस प्रक्रिया का अनुकरण किया यह देखने के लिए कि किस प्रकार के म्यूटेटर्स को इस पद्धति द्वारा पकड़ने की सबसे अधिक संभावना है। उन्होंने एक आश्चर्यजनक पूर्वाग्रह पाया: वर्तमान परिवार-आधारित अध्ययन अर्ध-प्रभावी (semi-dominant) तरीके से कार्य करने वाले म्यूटेटर्स को खोजने के लिए बहुत अधिक संभावित हैं—वे जो एक व्यक्ति में केवल एक प्रति होने पर भी समस्याएं पैदा करते हैं—क्योंकि ऐसे व्यक्ति आबादी में अप्रभावी म्यूटेटर की दो प्रतियों वाले लोगों की तुलना में अधिक सामान्य हैं। फिर भी, इस तरीके से खोजे गए दो सबसे प्रसिद्ध म्यूटेटर्स, जो XPC और MPG जीनों में थे, अप्रभावी निकले। इस विरोधाभास ने शोधकर्ताओं को एक महत्वपूर्ण निष्कर्ष की ओर ले गया: आबादी में बड़ी संख्या में अप्रभावी म्यूटेटर्स मौजूद होने चाहिए जिनके प्रभाव बड़े हैं जिन्हें हमने अभी तक नहीं खोजा है। क्योंकि अप्रभावी म्यूटेटर्स एक प्रति वाले लोगों में छिपे रहते हैं, इसलिए उन्हें पारिवारिक अध्ययनों में पहचानना कठिन होता है, जिसका अर्थ है कि ज्ञात उदाहरण केवल हिमशैल का अग्र भाग (tip of the iceberg) हैं।
अंततः, यह कार्य मनुष्यों में उत्परिवर्तन दरों की आनुवंशिक संरचना को समझने के लिए एक नया ढांचा प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि नए उत्परिवर्तन कितनी बार होते हैं, इसका निर्धारण कुछ सामान्य जीनों द्वारा नहीं, बल्कि कई दुर्लभ वेरिएंट्स के एक जटिल परिदृश्य द्वारा किया जाता है, जिनमें से अधिकांश अप्रभावी हैं और दृष्टि से ओझल हैं। जबकि मॉडल ने अधिकांश ज्ञात म्यूटेटर्स के व्यवहार को सफलतापूर्वक समझाया, MUTYH वेरिएंट का हठधर्मी मामला एक अनुस्मारक के रूप में कार्य करता है कि प्रकृति अक्सर हमारे नियमों के अपवाद रखती है। गणितीय मॉडलों को वास्तविक दुनिया के डेटा के साथ जोड़कर, वैज्ञानिक बेहतर ढंग से भविष्यवाणी कर सकते हैं कि आगे कहाँ देखना है, शायद पुराने पिताओं या विशिष्ट पारिवारिक संरचनाओं पर ध्यान केंद्रित करके, ताकि उन कई छिपे हुए म्यूटेटर्स को उजागर किया जा सके जो हमारे आनुवंशिक भविष्य को आकार देते हैं।
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