Competing constraints on protein availability and nutrient uptake reshape yeast genetic interactions
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि एंजाइम-प्रतिबंधित मेटाबॉलिक मॉडल्स में प्रोटीन उपलब्धता और पोषक तत्व ग्रहण संबंधी बाधाओं को बदलने से यह स्पष्ट होता है कि प्रोटीन-पोषक तत्व सह-सीमांकन (co-limitation) यीस्ट के जेनेटिक इंटरैक्शन को महत्वपूर्ण रूप से नया आकार देता है, जिससे बार-बार साइन इनवर्जन (sign inversions) होते हैं और प्रोटीन-मूल्यित एपिस्टेसिस (protein-priced epistasis) का अनावरण होता है जिसे मानक मॉडल नहीं देख पाते हैं।
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प्रत्येक जीवित कोशिका के भीतर, जीव को क्या खाने की आवश्यकता है और वह उपलब्ध सामग्रियों से क्या बना सकता है, इसके बीच एक निरंतर, शांत बातचीत चलती रहती है। कोशिकाएं केवल रसायनों की थैलियां नहीं हैं; वे कारखाने हैं जहाँ प्रोटीन कार्यकर्ता के रूप में कार्य करते हैं, और एंजाइम वे हैं जो जीवन के लिए आवश्यक रासायनिक प्रतिक्रियाओं को तेज करते हैं। लेकिन एक कोशिका के पास बनाने के लिए प्रोटीन का एक सीमित बजट होता है। वह अनंत संख्या में कार्यकर्ता नहीं बना सकती, इसलिए उसे अपने प्रोटीन संसाधनों को कैसे खर्च करने का निर्णय लेना चाहिए। यदि वह एक कार्य पर बहुत अधिक खर्च करती है, तो उसे दूसरे कार्य से इसे वापस लेना होगा। यह 'ट्रेड-ऑफ' (समझौता) कोशिकीय जीवन की केंद्रीय बाधा है। वैज्ञानिक लंबे समय से कंप्यूटर मॉडल का उपयोग यह अनुमान लगाने के लिए करते रहे हैं कि ये कारखाने कैसे काम करते हैं, लेकिन लंबे समय तक, इन मॉडलों ने यह माना कि कोशिका के पास उपलब्ध प्रोटीन की मात्रा एक निश्चित संख्या है, जैसे कि एक स्थिर वेतन जो कभी नहीं बदलता। उन्होंने यह भी माना कि विकास की एकमात्र सीमा यह थी कि कोशिका अपने वातावरण से कितना भोजन प्राप्त कर सकती है। यह शोध पत्र एक सरल लेकिन गहन प्रश्न पूछता है: जब हम प्रोटीन बजट को बदलने देते हैं, और जब हम कोशिका को एक साथ सीमित भोजन आपूर्ति और सीमित प्रोटीन आपूर्ति दोनों से निपटने के लिए मजबूर करते हैं, तो कोशिका के आंतरिक तर्क (लॉजिक) का क्या होता है?
शोधकर्ताओं ने बेकर्स यीस्ट (baker's yeast) पर ध्यान केंद्रित किया, जो एक एकल-कोशकीय कवक है और यह समझने के लिए एक मानक मॉडल है कि कोशिकाएं कैसे काम करती हैं। उन्होंने यीस्ट के चयापचय (metabolism) का एक विशाल, विस्तृत कंप्यूटर सिमुलेशन बनाया, जो हजारों रासायनिक प्रतिक्रियाओं और उन्हें संचालित करने वाले विशिष्ट प्रोटीनों का एक मानचित्र है। इस मॉडल में, उन्होंने केवल एक परिदृश्य को नहीं देखा। इसके बजाय, उन्होंने व्यवस्थित रूप से एक-एक करके और फिर जोड़ों में जीन को हटाया, यह देखने के लिए कि यीस्ट इससे कैसे निपटता है। एक सामान्य प्रयोग में, यदि आप एक जीन को हटा देते हैं, तो कोशिका धीमी गति से बढ़ सकती है। यदि आप दो जीन हटाते हैं, तो यह और भी धीमी गति से बढ़ सकती है, या शायद दो गायब हिस्से एक-दूसरे के प्रभाव को रद्द कर दें और कोशिका ठीक से बढ़े। दो गायब हिस्सों के बीच इस संबंध को 'जेनेटिक इंटरैक्शन' (आनुवंशिक अंतःक्रिया) कहा जाता है। टीम ने अपने सिमुलेशन को हजारों बार चलाया, उपलब्ध कुल प्रोटीन की मात्रा को बहुत कम स्तर से लेकर बहुत उच्च स्तर तक बदला, और उन्होंने यह दोनों स्थितियों में किया जब यीस्ट के पास असीमित भोजन था और जब उसकी भोजन की मात्रा को सख्ती से सीमित किया गया था।
उन्होंने पाया कि उपलब्ध प्रोटीन की मात्रा खेल के नियमों को बदल देती है, लेकिन केवल विशिष्ट परिस्थितियों में। जब कोशिका के पास प्रचुर मात्रा में भोजन होता है और एकमात्र सीमा यह होती है कि वह कितना प्रोटीन बना सकती है, तो प्रोटीन बजट बदलना रेडियो की आवाज़ बढ़ाने जैसा है। सब कुछ तेज़ हो जाता है—स्वस्थ और बीमार दोनों कोशिकाएं तेजी से बढ़ती हैं—लेकिन उनके बीच का संबंध बिल्कुल वैसा ही रहता है। बीमार कोशिकाएं उसी तरह बीमार रहती हैं और जेनेटिक इंटरैक्शन नहीं बदलते। हालांकि, क्षण भर में जब कोशिका एक दूसरी सीमा का सामना करती है, जैसे कि चीनी खाने पर एक कैप (सीमा), तो स्थिति पूरी तरह से बदल जाती है। इस 'को-लिमिटेशन' (सह-सीमा) की स्थिति में, जहाँ कोशिका भोजन की कमी और प्रोटीन श्रमिकों की कमी दोनों से दबी हुई है, जेनेटिक इंटरैक्शन खुद को नया आकार देते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि जैसे-जैसे उन्होंने प्रोटीन की उपलब्धता को बदला, लगभग तीन में से एक जेनेटिक इंटरैक्शन प्रकट हुआ, गायब हुआ, या यहाँ तक कि हानिकारक से सहायक में बदल गया।
नियमों का यह बदलाव इसलिए होता है क्योंकि कोशिका को अपनी पूरी रणनीति बदलने के लिए मजबूर होना पड़ता है। जब प्रोटीन कम होता है और भोजन सीमित होता है, तो यीस्ट किण्वन (fermentation) पर निर्भर करता है, जो ऊर्जा बनाने का एक त्वरित लेकिन अक्षम तरीका है जिसमें कम प्रोटीन श्रमिकों की आवश्यकता होती है। जब प्रोटीन अधिक उपलब्ध होता है, तो यीस्ट श्वसन (respiration) की ओर बढ़ने का खर्च उठा सकता है, जो एक धीमी लेकिन बहुत अधिक कुशल प्रक्रिया है जिसमें प्रोटीन मशीनरी के भारी निवेश की आवश्यकता होती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि एक विशिष्ट प्रकार का जेनेटिक इंटरैक्शन, जहाँ दो गायब जीन कोशिका को उम्मीद से कहीं अधिक खराब स्थिति में डाल देते हैं, अचानक ऐसी स्थिति में बदल जाता है जहाँ दो गायब जीन वास्तव में एक-दूसरे की मदद करते हैं। यह तब होता है जब एक उत्परिवर्तन (mutation) जो कोशिका को प्रोटीन-भारी बैकअप मार्ग का उपयोग करने के लिए मजबूर करता है, दूसरे उत्परिवर्तन से मिलता है जो एक प्रोटीन-भारी मार्ग को हटा देता है। यदि कोशिका प्रोटीन-समृद्ध वातावरण में है, तो पहला उत्परिवर्तन अब बोझ नहीं है क्योंकि प्रोटीन सस्ता है। लेकिन यदि कोशिका प्रोटीन-कमी वाली है, तो वही उत्परिवर्तन एक आपदा है। कंप्यूटर मॉडल ने दिखाया कि व्यवहार में यह बदलाव यादृच्छिक नहीं है; यह कोशिका द्वारा अपने प्रोटीन बजट को अपने भोजन की मात्रा के विरुद्ध संतुलित करने का एक सीधा परिणाम है।
अध्ययन ने जीनों के बीच संबंधों की एक छिपी हुई परत को भी उजागर किया जिसे मानक मॉडल मिस कर देते हैं। पारंपरिक मॉडलों में, दो जीन केवल तभी इंटरैक्ट करते हैं जब वे एक ही रासायनिक पथ का हिस्सा होते हैं। लेकिन इस प्रोटीन-सीमित दुनिया में, दूर स्थित जीन भी केवल इसलिए इंटरैक्ट कर सकते हैं क्योंकि वे प्रोटीन श्रमिकों के एक ही सीमित पूल के लिए प्रतिस्पर्धा कर रहे हैं। शोधकर्ताओं ने जीनों के उन जोड़ों की पहचान की जो एक-दूसरे के लिए बैकअप के रूपas कार्य करते हैं, जिन्हें 'आइसोजाइम' (isozymes) कहा जाता है। एक मानक मॉडल में, इनमें से एक बैकअप को हटाने से कुछ नहीं होता क्योंकि दूसरा मुफ्त में कार्यभार संभाल लेता है। लेकिन इस सिमुलेशन में, बैकअप बनाने के लिए प्रोटीन की लागत चुकानी पड़ती है। इसलिए, यदि आप मुख्य जीन को हटा देते हैं, तो कोशिका को बैकअप बनाने के लिए प्रोटीन की लागत चुकानी पड़ती है, जिससे कोशिका कमजोर हो जाती है। यदि आप दोनों को हटा देते हैं, तो कोशिका के पास एक अलग, अधिक महंगी राह खोजने के अलावा कोई विकल्प नहीं बचता, या वह बस जीवित नहीं रह पाती। यह एक नए प्रकार की कमजोरी को जन्म देता जो केवल तभी दिखाई देती है जब कोशिका अपने प्रोटीन बजट को प्रबंधित करने के लिए संघर्ष कर रही होती है।
शोधकर्ताओं ने सावधानीपूर्वक नोट किया कि ये निष्कर्ष एक कंप्यूटर सिमुलेशन से आए हैं, न कि किसी 'वेट-लैब' प्रयोग से जहाँ यीस्ट को एक डिश में उगाया गया हो। मॉडल को नियंत्रित वातावरण में उगाए गए यीस्ट के वास्तविक डेटा से मेल खाने के लिए कैलिब्रेट किया गया था, और परिणाम तब भी टिके रहे जब उन्होंने मॉडल का परीक्षण ज्ञात जैविक तथ्यों, जैसे कि यीस्ट किण्वन से श्वसन में कैसे बदलता है, के विरुद्ध किया। हालांकि, विशिष्ट संख्याएं और इंटरैक्ट करने वाले जीनों की सटीक सूची वर्तमान सर्वोत्तम डेटा के आधार पर भविष्यवाणियां हैं कि यीस्ट एंजाइम कितनी तेजी से काम करते हैं। लेखक सुझाव देते हैं कि इन भविष्यवाणियों का प्रयोगशाला में परीक्षण किया जा सकता है, जहाँ भोजन की आपूर्ति को सावधानीपूर्वक नियंत्रित किया जाता है, जिससे वैज्ञानिक यह देख सकें कि क्या जेनेटिक इंटरैक्शन वास्तव में प्रोटीन बजट के बदलने के साथ बदलते हैं। यह कार्य कोशिकाओं के संगठन के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करता है, जो दिखाता है कि जेनेटिक इंटरैक्शन के नियम निश्चित प्राकृतिक कानून नहीं हैं, बल्कि लचीली रणनीतियाँ हैं जो उन संसाधनों पर निर्भर करती हैं जो कोशिका के पास उपलब्ध हैं। यह सुझाव देता है कि कोशिका के काम करने के तरीके को वास्तव में समझने के लिए, हमें इसे केवल निश्चित भागों वाली मशीन के रूप में नहीं, बल्कि एक गतिशील प्रणाली के रूप में देखना चाहिए जो लगातार अपने भोजन और अपनी निर्माण क्षमता के बीच अस्तित्व के लिए समझौता करती रहती है।
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