MALDI-TOF imaging mass spectrometry demonstrates sex- and age-dependent spatial changes in brain energy metabolism in response to amyloid stress using a mouse model of Alzheimers Disease

मानव मस्तिष्क एक अत्यधिक ऊर्जा खपत करने वाला इंजन है, जो हमारे विचारों के प्रवाह और यादों को सुरक्षित रखने के लिए किसी भी अन्य अंग की तुलना में बहुत अधिक दर से ऊर्जा का उपभोग करता है। दशकों से, वैज्ञानिक समझते आए हैं कि यह इंजन ईंधन पर चलता है, जो मुख्य रूप से ग्लूकोज नामक एक शर्करा है, जिसे प्रत्येक तंत्रिका गतिविधि को शक्ति देने के लिए तोड़ा जाता है। हालाँकि, एक नई समझ उभरी है जो यह सुझाव देती है कि मस्तिष्क की ऊर्जा की कहानी केवल एक सरल ईंधन रेखा से कहीं अधिक जटिल है। हालिया शोध ने लैक्टेट नामक एक अणु पर प्रकाश डाला है, जिसे कभी केवल गहन व्यायाम के अपशिष्ट उत्पाद के रूप में माना जाता था, जो मस्तिष्क कोशिकाओं के लिए एक महत्वपूर्ण ऊर्जा स्रोत और यादें बनाने के लिए एक महत्वपूर्ण संकेत के रूप में उभरा है। इससे भी अधिक आश्चर्यजनक रूप से, यह लैक्टेट एक रासायनिक स्विच के रूप में कार्य करता है जो 'हिस्टोन लैक्टिलेशन' नामक प्रक्रिया के माध्यम से जीन को चालू या बंद कर सकता है, जो प्रभावी रूप से मस्तिष्क की ऊर्जा अवस्था को अपने स्वयं के निर्देश मैनुअल को फिर से लिखने की अनुमति देता है। जब यह नाजुक प्रणाली विफल होती है, जैसा कि अल्जाइमर रोग में अक्सर होता है, तो इसके परिणाम विनाशकारी हो सकते हैं, फिर भी यह कारण कि यह बीमारी कुछ लोगों को दूसरों की तुलना में अधिक कठिन क्यों लगती है, एक गहरा रहस्य बना हुआ है।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस बात का मानचित्र तैयार करने के लिए हाथ में लिया कि उम्र बढ़ने के साथ मस्तिष्क में यह ऊर्जा प्रणाली वास्तव में कैसे व्यवहार करती है, जिसमें उनका विशेष ध्यान इस बात पर था कि लिंग (सेक्स) क्यों इतना महत्वपूर्ण हो सकता है। उन्होंने अल्जाइमर रोग के एक माउस मॉडल (चूहे के मॉडल) की ओर अपना ध्यान केंद्रित किया, जिसमें जीवन के दो अलग-अलग चरणों के मस्तिष्क का परीक्षण किया गया: छह महीने, जो युवा वयस्कता का प्रतिनिधित्व करते हैं, और अठारह महीने, जो वृद्धावस्था का प्रतिनिधित्व करते हैं। एक परिष्कृत तकनीक का उपयोग करते हुए जो वैज्ञानिकों को आसपास की संरचना को नष्ट किए बिना ऊतक के नमूने के भीतर विशिष्ट अणुओं के स्थान को देखने की अनुमति देती है, उन्होंने मस्तिष्क के विस्तृत रासायनिक मानचित्र बनाए। उन्होंने लैक्टेट के स्तर के साथ-साथ ग्लूटामेट, पाइरूवेट और साइट्रेट जैसे अन्य प्रमुख ऊर्जा अणुओं को ट्रैक किया, और हिस्टोन लैक्टिलेशन की मात्रा को मापा ताकि यह देखा जा सके कि ऊर्जा को आनुवंशिक संकेतों में कैसे परिवर्तित किया जा रहा था।

परिणामों ने एक स्पष्ट और चौंकाने वाला पैटर्न प्रकट किया जो जानवरों के उम्र बढ़ने के साथ बदल गया। युवा चूहों में, लैक्टेट और ग्लूटामेट का स्तर उच्च था, लेकिन जैसे-जैसे जानवर बड़े हुए, ये स्तर काफी कम हो गए। इसके विपरीत, उम्र के साथ पाइरूवेट का स्तर बढ़ गया। इस बदलाव ने सुझाव दिया कि मस्तिष्क धीरे-धीरे अपनी ऊर्जा प्रक्रिया को बदल रहा है, एक तीव्र, चीनी-जलाने वाले मोड से हटकर एक धीमे, ऑक्सीजन-निर्भर मोड की ओर बढ़ रहा है। हालाँकि, यह परिवर्तन हर जगह समान नहीं था। सबसे नाटकीय बदलाव मादा चूहों में देखे गए, जिन्होंने दोनों उम्रों में अपने पुरुष समकक्षों की तुलना में लगातार उच्च स्तर का लैक्टेट और ग्लूटामेट बनाए रखा। यह इंगित करता है कि मादा मस्तिष्क के पास एक विशिष्ट चयापचय हस्ताक्षर (मेटबॉलिक सिग्नेचर) होता है जो उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के दौरान बना रहता है, एक ऐसा कारक जिसे कई अध्ययनों में पहले अनदेखा किया गया था।

शोधकर्ताओं ने यह भी खोजा कि इस चयापचय अंतर का मस्तिष्क के आनुवंशिक नियमन पर सीधा प्रभाव पड़ा। वृद्ध मादा चूहों में, बढ़े हुए लैक्टेट के स्तर के साथ हिस्टोन लैक्टिलेशन में वृद्धि देखी गई, विशेष रूप से कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस के विशिष्ट क्षेत्रों में, जो स्मृति के लिए महत्वपूर्ण क्षेत्र हैं। इस सहसंबंध ने एक कामकाजी लिंक का सुझाव दिया जहाँ मस्तिष्क में उपलब्ध ईंधन सीधे तौर पर यह प्रभावित कर रहा था कि जीन कैसे व्यक्त होते हैं। फिर भी, जब शोधकर्ताओं ने उन चूहों का अध्ययन किया जिन्हें अल्जाइमर पैथोलॉजी विकसित करने के लिए इंजीनियर किया गया था, तो कहानी अधिक जटिल हो गई। जबकि इन मादा चूहों में उच्च स्तर का लैक्टेट और एमाइलॉइड प्लाक (जो रोग की विशेषता है) के पास बढ़ी हुई हिस्टोन लैक्टिलेशन देखी गई, लैक्टेट की मात्रा और आनुवंशिक स्विचिंग की मात्रा के बीच का सामान्य गहरा संबंध टूट गया था। इन रोगग्रस्त मस्तिष्क में, प्लाक की उपस्थिति ने चयापचय अवस्था को एपिजेनेटिक प्रतिक्रिया से अलग (अनकपल) कर दिया, जिसका अर्थ है कि मस्तिष्क के पास पर्याप्त ईंधन हो सकता है लेकिन वह सही आनुवंशिक संकेत भेजने में विफल हो सकता है।

ये निष्कर्ष संकेत देते हैं कि लिंग एक प्रमुख, फिर भी अक्सर अनदेखा किया जाने वाला चर (वेरिएबल) है जो उम्र बढ़ने के साथ मस्तिष्क द्वारा ऊर्जा और तनाव को संभालने के तरीके को आकार देता है। अध्ययन बताता है कि मादा और पुरुष मस्तिष्क लैक्टेट और इसकी संकेतन भूमिका को मौलिक रूप से अलग तरह से प्रबंधित करते हैं, जो यह समझा सकता है कि महिला और पुरुष अल्जाइमर रोग को अलग-अलग तरह से क्यों अनुभव करते हैं। यह दिखाकर कि रोग प्रक्रिया ऊर्जा चयापचय और आनुवंशिक नियमन के बीच के लिंक को काट सकती है, यह कार्य भविष्य के अनुसंधान में लिंग को एक जैविक चर के रूप में विचार करने की आवश्यकता को रेखांकित करता है। यह इस बात पर प्रकाश डालता है कि मस्तिष्क के विशिष्ट चयापचय और एपिजेनेटिक परिदृश्य को समझना उन उपचारों को विकसित करने के लिए आवश्यक है जो शायद डिमेंशिया की प्रगति को धीमा कर सकें या रोक सकें।