Impact of hepatitis E virus host- and virus-derived insertions on the antiviral response in primary human hepatocytes
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि विभिन्न हाइपरवेरिएबल रीजन (HVR) इंसर्शन वाले हेपेटाइटिस ई वायरस वेरिएंट प्राथमिक मानव हेपेटोसाइट्स में विशिष्ट जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं उत्पन्न करते हैं, जिसमें HVR डुप्लीकेशन वेरिएंट एक काफी कमजोर एंटीवायरल प्रतिक्रिया को ट्रिगर करता है और वायरल प्रतिकृति तथा होस्ट इम्यून इंडक्शन के बीच एक सकारात्मक सहसंबंध का सुझाव देता है।
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हर साल, दुनिया भर में लाखों लोग हेपेटाइटिस ई वायरस के कारण होने वाले लिवर संक्रमण से ग्रसित होते हैं। अधिकांश लोगों के लिए, यह बीमारी अस्थायी होती है और अपने आप ठीक हो जाती है, लेकिन अन्य लोगों के लिए, विशेष रूप से कमजोर प्रतिरक्षा प्रणाली वाले लोगों के लिए, यह वायरस शरीर में बना रह सकता है, जो एक क्रोनिक स्थिति में बदल जाता है जो धीरे-धीरे लिवर को नुकसान पहुँचाता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि यह वायरस अनुकूलन का एक उस्ताद है, जो मानव शरीर के भीतर जीवित रहने के लिए अपने जेनेटिक कोड को बदलने में सक्षम है। इस वायरस के जेनेटिक निर्देश मैनुअल का एक विशिष्ट खंड, जिसे हाइपरवेरिएबल रीजन (hypervariable region) कहा जाता है, एक लचीले पैच की तरह कार्य करता है जिसे बदला या डुप्लिकेट किया जा सकता है। कभी-कभी, वायरस मानव जेनेटिक सामग्री के छोटे अंश चुराकर इस पैच में डाल देता है, और अन्य समय में, यह केवल अपने स्वयं के कोड के हिस्सों को कॉपी और पेस्ट करता है। ये परिवर्तन यादृच्छिक दुर्घटनाएं नहीं हैं; वे अक्सर उन रोगियों में पाए जाते हैं जो लंबे समय से संक्रमित हैं, जो यह सुझाव देता है कि वायरस इनका उपयोग छिपने या बढ़ने में बेहतर होने के लिए करता है। हालांकि, यह ठीक कैसे होता है कि ये जेनेटिक पैच मानव शरीर के साथ वायरस के व्यवहार को बदलते हैं, और क्या वे प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने में मदद करते हैं, एक रहस्य बना हुआ है।
इस पहेली को सुलझाने के लिए, शोधकर्ताओं की एक टीम ने प्राइमरी ह्यूमन हेपेटोसाइट्स (primary human hepatocytes) की ओर रुख किया, जो मानव दाताओं से सीधे लिए गए जीवित लिवर कोशिकाएं हैं। लैब डिश में उगाए गए उन सेल्स के विपरीत, जिन्हें कई पीढ़ियों तक बदला गया है, ये कोशिकाएं बिल्कुल वैसे ही व्यवहार करती हैं जैसे एक वास्तविक व्यक्ति के भीतर लिवर करता है। वैज्ञानिकों ने इन कोशिकाओं को हेपेटाइटिस ई वायरस के चार अलग-अलग संस्करणों से संक्रमित किया। एक संस्करण में एक जेनेटिक पैच था जो मानव जीन RPS17 से लिया गया था, जो प्रकृति में पाया जाने वाला एक सामान्य वेरिएंट है। अन्य दो संस्करणों में SERPINA1 और TRIM22 नामक मानव जीनों के पैच थे। चौथा संस्करण अद्वितीय था; मानव सामग्री चुराने के बजाय, इसमें अपने स्वयं के वायरल जेनेटिक कोड का एक डुप्लिकेशन (duplication) था। शोधकर्ता यह देखना चाहते थे कि लिवर कोशिकाएं प्रत्येक विशिष्ट भिन्नता के प्रति कैसी प्रतिक्रिया देती हैं। उन्होंने तीन दिनों तक वायरस के गुणन का पता लगाया और, महत्वपूर्ण रूप से, उन्होंने लिवर कोशिकाओं की संपूर्ण जेनेटिक गतिविधि को पढ़ा ताकि यह देखा जा सके कि संक्रमण के जवाब में कौन से जीन चालू या बंद हुए।
परिणामों ने एक स्पष्ट कहानी उजागर की कि कैसे वायरस और होस्ट (host) आपस में क्रिया करते हैं। तीन दाताओं में से दो में, लिवर कोशिकाओं ने वायरस के खिलाफ एक मजबूत रक्षा प्रणाली बनाई। मानव जीन पैच (RPS17, SERPINA1, और TRIM22) वाले संस्करणों से संक्रमित होने पर, कोशिकाओं ने खतरे का पता लगाया और सैकड़ों जीन सक्रिय किए जो मुकाबला करने के लिए डिज़ाइन किए गए थे, जिसमें इंटरफेरॉन-स्टिमुलेटेड जींस (interferon-stimulated genes) का एक शक्तिशाली समूह शामिल है। ये जीन शरीर के अलार्म सिस्टम की तरह कार्य करते हैं, जो ऐसे प्रोटीन का उत्पादन करते हैं जो वायरस को बढ़ने से रोकते हैं। वायरस इन कोशिकाओं में सफलतापूर्वक भी विकसित हुआ, और प्रयोग के अंत तक उच्च संख्या तक पहुँच गया। हालांकि, अपने स्वयं के डुप्लिकेटेड वायरल कोड वाले संस्करण ने अलग तरह से व्यवहार किया। हालांकि इसने कोशिकाओं को संक्रमित करना जारी रखा, लेकिन इसने बहुत कमजोर अलार्म ट्रिगर किया। लिवर कोशिकाओं ने बहुत कम रक्षात्मक जीन उत्पन्न किए, और कुछ मामलों में वायरस उतनी आक्रामक रूप से नहीं बढ़ा। यह पैटर्न विभिन्न दाताओं में भी सही पाया गया, जो यह सुझाव देता है कि जेनेटिक पैच का विशिष्ट प्रकार बहुत मायने रखता है। डुप्लिकेटेड वायरल कोड वाला वायरस रडार के नीचे उड़ता हुआ प्रतीत हुआ, जो उसी तीव्र प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को उकसाने में विफल रहा जो अन्य वेरिएंट्स ने दी थी।
अध्ययन ने यह भी रेखांकित किया कि सभी मानव लिवर एक ही तरह से प्रतिक्रिया नहीं देते हैं। तीन दाताओं में से एक ने किसी भी वायरस संस्करण के प्रति बहुत कम प्रतिक्रिया दिखाई, जिसमें लगभग कोई रक्षात्मक जीन सक्रिय नहीं हुआ और वायरस का गुणन भी बहुत कम रहा। यह सुझाव देता है कि व्यक्ति की जेनेटिक संरचना इस बात में बड़ी भूमिका निभाती है कि संक्रमण कैसे आगे बढ़ता है। शोधकर्ताओं ने वायरस के कितनी अच्छी तरह से प्रजनन करने की क्षमता और प्रतिरक्षा प्रणाली कितनी मजबूती से प्रतिक्रिया करती है, इसके बीच एक सीधा संबंध पाया। जब वायरस अच्छी तरह से विकसित हुआ, तो कोशिकाओं ने जोर से अलार्म बजाया। जब वायरस को प्रजनन करने में संघर्ष करना पड़ा, जैसा कि कुछ मामलों में डुप्लिकेटेड वेरिएंट के साथ देखा गया, तो अलार्म शांत रहा। यह दर्शाता है कि वायरस अपनी नकल करने की आवश्यकता और पता लगाए जाने से बचने की आवश्यकता के बीच संतुलन बना सकता है। यदि यह बहुत तेजी से फैलता है, तो इसे नोटिस किया जाता है और हमला किया जाता है; यदि यह बहुत धीरे फैलता है, तो शायद यह जीवित न रह पाए। हाइपरवेरिएबल रीजन में विशिष्ट जेनेटिक पैच इस संतुलन में एक प्रमुख स्विच की तरह प्रतीत होता है।
ये निष्कर्ष बताते हैं कि हाइपरवेरिएबल रीजन केवल एक यादृच्छिक उतार-चढ़ाव नहीं है बल्कि एक महत्वपूर्ण उपकरण है जिसका उपयोग वायरस मानव होस्ट के साथ अपने संबंधों को आकार देने के लिए करता है। तथ्य यह है कि अपने स्वयं के कोड का एक डुप्लिकेटेड हिस्सा ले जाने वाला वायरस, मानव-व्युत्पन्न पैच ले जाने वाले वायरस की तुलना में कमजोर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर करता है, यह बताता है कि जेनेटिक पैच का मूल स्रोत मायने रखता है। यह संभव है कि मानव-व्युत्पन्न पैच शरीर के अपने प्रोटीनों की इतनी अच्छी तरह से नकल करते हैं कि वे प्रतिरक्षा प्रणाली को भ्रमित कर देते हैं या उसके साथ इस तरह से क्रिया करते हैं कि अधिक तीव्र प्रतिक्रिया उत्पन्न होती है, जबकि वायरल डुप्लिकेशन ऐसा नहीं करता है। शोधकर्ताओं को कोई एक "जादुई" पैच नहीं मिला जो वायरस को अजेय बनाता है, बल्कि उन्होंने दिखाया कि विभिन्न भिन्नताएं अलग-अलग परिणाम देती हैं। अध्ययन इस बात की पुष्टि करता है कि वायरस की अपने जेनेटिक कोड को बदलने की क्षमता उसे अपनी संक्रमण रणनीति को फाइन-ट्यून करने की अनुमति देती है, जिससे कभी वह प्रभावी ढंग से छिप जाता है और कभी पूर्ण-स्तरीय प्रतिरक्षा रक्षा को ट्रिगर करता है। यह समझ विकसित करने के लिए महत्वपूर्ण है, विशेष रूप से उन रोगियों के लिए जो वायरस को अपने आप खत्म नहीं कर सकते, क्योंकि यह उन विशिष्ट जेनेटिक विशेषताओं की ओर संकेत करता है जो यह निर्धारित कर सकती हैं कि संक्रमण क्रोनिक बनेगा या शरीर द्वारा साफ कर दिया जाएगा।
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