Lasting aversive consequences of a single dose of 4-hydroxytamoxifen
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि 4-हाइड्रॉक्सीटैमॉक्सीफेन की एक एकल खुराक अल्कोहल, संदर्भों और स्वाद संबंधी पदार्थों पर स्थायी प्रतिकूल प्रभाव उत्पन्न करती है, जो यह सुझाव देता है कि इस यौगिक का उपयोग करने वाले प्रयोगात्मक डिजाइनों को इसकी प्रतिकूलता को नियंत्रित करना चाहिए और साथ ही इसमें शामिल मस्तिष्क क्षेत्रों को व्यसन के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्यों के रूप में रेखांकित करना चाहिए।
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वैज्ञानिक लंबे समय से मस्तिष्क की छिपी हुई वायरिंग को मैप करने के तरीके खोज रहे हैं, विशेष रूप से यह समझने के लिए कि न्यूरॉन्स के समूह मिलकर यादें कैसे बनाते हैं या लत जैसे व्यवहारों को कैसे संचालित करते हैं। इसे करने के लिए, शोधकर्ता अक्सर एक शक्तिशाली आनुवंशिक उपकरण का उपयोग करते हैं जो उन्हें सक्रिय मस्तिष्क कोशिकाओं को एक स्थायी मार्कर के साथ टैग करने और फिर उन्हें अपनी इच्छा से चालू या बंद करने की अनुमति देता है। यह तकनीक एक रासायनिक स्विच पर निर्भर करती है: एक दवा को केवल उन न्यूरॉन्स में विशिष्ट जीन को सक्रिय करने के लिए इंजेक्ट किया जाता है जो उस सटीक क्षण में सक्रिय थे। एक बार टैग हो जाने के बाद, इन कोशिकाओं का बाद में अध्ययन किया जा सकता है ताकि यह देखा जा सके कि वे जानवर के व्यवहार में क्या भूमिका निभाती हैं। वर्षों तक, यह विधि आधुनिक तंत्रिका विज्ञान (न्यूरोसाइंस) का एक आधार स्तंभ रही है, जिसने यह प्रकट करने में मदद की है कि मस्तिष्क कैसे सीखता है और याद रखता है। हालाँकि, इसके उपयोग के पीछे एक महत्वपूर्ण धारणा रही है: कि स्विच को पलटने के लिए उपयोग की जाने वाली दवा जानवर की भावनाओं और विकल्पों के लिए हानिरहित है, जो आनुवंशिक मशीनरी के लिए केवल एक मूक कुंजी के रूप में कार्य करती है।
एक नया अध्ययन इस धारणा को चुनौती देता है, यह प्रकट करते हुए कि इन कोशिकाओं को टैग करने के लिए उपयोग की जाने वाली दवा का अपना एक भारी भावनात्मक भार है। कोलंबिया विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने पाया कि 4-हाइड्रॉक्सीटामोक्सीफेन (4-hydroxytamoxifen), जो इन आनुवंशिक स्विचों को सक्रिय करने के लिए मानक रसायन है, चूहों के लिए एक शक्तिशाली नकारात्मक अनुभव के रूप में कार्य करता है। जब दवा दी गई, तो जानवरों ने तुरंत उन चीजों से बचना शुरू कर दिया जिनका वे पहले आनंद लेते थे, जैसे कि अल्कोहल, मीठा पानी और यहाँ तक कि उनके पिंजरों के विशिष्ट स्थान भी। यह बचाव हफ्तों तक चला, जिससे पता चलता है कि दवा स्वयं अरुचि या बेचैनी की स्थायी भावना पैदा करती है। निष्कर्ष बताते हैं कि दवा केवल मस्तिष्क में उपयोग के लिए प्रतीक्षा करते हुए निष्क्रिय रूप से नहीं बैठती है; इसके बजाय, यह सक्रिय रूप से इस बात को बदल देती है कि मस्तिष्क पुरस्कारों को कैसे महत्व देता है, जिससे उन प्रयोगों के परिणामों को भ्रमित किया जा सकता है जो इस पर निर्भर करते हैं।
शोधकर्ताओं ने सबसे पहले अल्कोहल प्राथमिकता का अध्ययन करते समय इस प्रभाव को देखा। उन्होंने जानवरों को पानी और एक अल्कोहलयुक्त घोल के बीच विकल्प दिया। उस दवा की मानक खुराक प्राप्त करने वाले समूह में, चूहों ने अचानक अल्कोहल में रुचि खो दी, और कई हफ्तों तक काफी कम मात्रा में इसका सेवन किया। महत्वपूर्ण रूप से, तरल पदार्थ की कुल मात्रा कम नहीं हुई, जिसका अर्थ है कि चूहे केवल बीमार नहीं थे या पीने में असमर्थ नहीं थे; वे विशेष रूप से अल्कोहल को अस्वीकार कर रहे थे। यह परिवर्तन तब भी हुआ जब दवा को उन खुराकों पर दिया गया जो आमतौर पर आनुवंशिक टैगिंग को ट्रिगर करने के लिए आवश्यक होती हैं, इससे बहुत कम थीं। महत्वपूर्ण रूप से, यह पुष्टि करने के लिए कि यह अध्ययन में उपयोग किए गए विशिष्ट आनुवंशिक उपकरणों का दुष्प्रभाव नहीं था, टीम ने मानक चूहों में भी दवा का परीक्षण किया जो टैगिंग प्रयोग के लिए आनुवंशिक रूप से संशोधित नहीं थे। इन मानक चूहों में भी, दवा ने अल्कोहल के प्रति महत्वपूर्ण कमी पैदा की। हालाँकि, यह प्रभाव सार्वभौमिक नहीं था; अध्ययन में पाया गया कि दवा ने प्राथमिकता तभी कम की जब उसे अल्कोहल के साथ जोड़कर दिया गया था। यदि दवा चूहों द्वारा अल्कोहल पीना शुरू करने से पहले या उनके द्वारा हफ्तों तक एक मजबूत प्राथमिकता स्थापित करने के बाद दी गई थी, तो अल्कोहल की प्राथमिकता अपरिवर्तित रही। यह सुझाव देता है कि दवा एक विशिष्ट अरुचि पैदा करती है जो उत्तेजना (stimulus) के साथ जुड़ी होती है, न कि सामान्य अरुचि।
यह समझने के लिए कि क्या यह अल्कोहल के प्रति एक विशिष्ट प्रतिक्रिया थी या उनके महसूस करने के तरीके में एक व्यापक बदलाव था, टीम ने अन्य पुरस्कारों का परीक्षण किया। उन्होंने दवा को एक मीठे, फ्लेवर्ड तरल के साथ जोड़ा जिसे चूहे बहुत पसंद करते थे। दवा प्राप्त करने के बाद, चूहों ने उस स्वाद से बचना शुरू कर दिया, जिसे 'कंडीशन्ड टेस्ट अवॉयडेंस' (conditioned taste avoidance) कहा जाता है, जिसका उपयोग आमतौर पर यह अध्ययन करने के लिए किया जाता है कि जानवर जहरीले खाद्य पदार्थों से बचना कैसे सीखते हैं। उन्होंने यह भी परीक्षण किया कि क्या दवा ने चूहों को उनके पिंजरे के एक विशिष्ट कमरे से दूर करती है। जब दवा को दो-कमरों वाले बॉक्स के एक तरफ दिए जाने पर प्रशासित किया गया, तो उन्होंने बाद में उस कमरे में बहुत कम समय बिताया, और उस तरफ रहना पसंद किया जहाँ उन्हें नमक वाले पानी का एक हानिरहित इंजेक्शन दिया गया था। यहाँ तक कि एक शर्करा युक्त पानी का घोल भी, जिसे चूहे स्वाभाविक रूप से खोजते हैं, दवा के परिचय के बाद कम आकर्षक हो गया। इन परिणामों ने पुष्टि की कि दवा केवल अल्कोहल को प्रभावित नहीं कर रही थी; यह एक सार्वभौमिक नकारात्मक संकेत के रूप में कार्य कर रही थी जिसने विभिन्न सुखद अनुभवों को कम मूल्यवान बना दिया।
शोधकर्ताओं ने यह जांचा कि क्या दवा केवल चूहों को शारीरिक रूप से बीमार या सुस्त बना रही थी, जो इस बात की व्याख्या कर सकता है कि उन्होंने पीना या घूमना क्यों बंद कर दिया। उन्होंने जानवरों को एक 'ओपन फील्ड' में देखा, जो सामान्य गतिविधि और चिंता के लिए एक मानक परीक्षण है। नियंत्रण समूह की तुलना में चूहे सामान्य रूप से घूम रहे थे, वे सामान्य रूप से खुद को साफ (grooming) कर रहे थे, और उनमें शारीरिक संकट या सुस्ती के कोई लक्षण नहीं दिखे। इसने इस विचार को खारिज कर दिया कि दवा के कारण कोई सामान्य बीमारी हो रही थी जिसने उन्हें अपने व्यंजनों का आनंद लेने के लिए बहुत कमजोर बना दिया। इसके बजाय, साक्ष्य एक विशिष्ट मनोवैज्ञानिक बदलाव की ओर इशारा करते थे: दवा को मस्तिष्क द्वारा एक अप्रिय घटना के रूप में संसाधित किया जा रहा था, जैसे कि एक जानवर विषाक्त स्वाद या हल्के झटके के प्रति प्रतिक्रिया करता है।
इस खोज के इन प्रयोगों में उपयोग किए जाने वाले आनुवंशिक उपकरणों के उपयोग के बारे में वैज्ञानिकों के व्याख्या करने के तरीके पर गहरे प्रभाव हैं। कई अध्ययनों में, शोधकर्ता उन न्यूरॉन्स को टैग करने के लिए दवा देते हैं जो एक विशिष्ट घटना (जैसे अल्कोहल पीना या डर महसूस करना) के दौरान सक्रिय होते हैं, और फिर उन टैग किए गए न्यूरॉन्स को फिर से सक्रिय करके देखते हैं कि क्या होता है। यह धारणा रही है कि टैग किए गए सेल को पुन: सक्रिय करने से मूल घटना का कार्य प्रकट होता है। हालाँकि, यदि दवा स्वयं अरुचि (aversion) से जुड़े न्यूरॉन्स के एक अलग सेट को सक्रिय करती है, तो टैग किए गए सेल को पुन: सक्रिय करने का अर्थ केवल उस "बुरे अहसास" वाले सर्किट को चालू करना हो सकता है। अध्ययन ने दिखाया कि जब शोधकर्ताओं ने घरेलू पिंजरे में दवा द्वारा टैग किए गए न्यूरॉन्स को रासायनिक रूप से पुन: सक्रिय किया, तो चूहों ने तुरंत एक मीठे स्वाद के प्रति अरुचि विकसित कर ली, भले ही उन्होंने दवा के सक्रिय होने के दौरान उस स्वाद का कभी अनुभव नहीं किया था। यह सुझाव देता है कि दवा नकारात्मक अनुभवों से संबंधित न्यूरॉन्स के एक व्यापक नेटवर्क को कैप्चर करती है, और उन्हें बाद में चालू करने से वे नकारात्मक भावनाएं फिर से उत्पन्न हो सकती हैं।
यह पता लगाने के लिए कि मस्तिष्क के कौन से हिस्से इस प्रभाव के लिए जिम्मेदार थे, टीम ने एक परिष्कृत मैपिंग तकनीक का उपयोग किया। उन्होंने उन चूहों के मस्तिष्क का अध्ययन किया जिन्हें दवा दी गई थी और फिर अल्कोहल के संपर्क में लाया गया था, उनकी तुलना उन चूहों से की जिन्हें दवा दी गई थी लेकिन उन्होंने केवल पानी पिया था। यह विश्लेषण करके कि किस मस्तिष्क क्षेत्र ने दवा के इंजेक्शन और अल्कोहल के संपर्क के समय दोनों में सक्रियता दिखाई, उन्होंने एक विशिष्ट नेटवर्क की पहचान की जो निरंतर इस अवॉयडेंस (avoidance) प्रक्रिया के दौरान सक्रिय था। यह देखने के तरीके का उपयोग करते हुए कि विभिन्न मस्तिष्क क्षेत्र एक-दूसरे से कैसे बात करते हैं, उन्होंने पाया कि इस नेटवर्क के कुछ केंद्रीय केंद्र (hubs) इस बचाव व्यवहार से मजबूती से जुड़े हुए थे। इन केंद्रों में एमिग्डाला (amygdala) और कॉर्टेक्स (cortex) जैसे क्षेत्र शामिल थे, जो भावनाओं और सीखने के लिए जाने जाते हैं। अध्ययन का सुझाव है कि ये विशिष्ट क्षेत्र ही संभवतः दवा के शक्तिशाली अरुचि प्रभाव को संचालित कर रहे हैं।
लेखक इस बात पर जोर देते हैं कि इन निष्कर्षों का अर्थ यह नहीं है कि आनुवंशिक टैगिंग उपकरण बेकार हैं, बल्कि यह है कि उनका उपयोग अधिक सावधानी के साथ किया जाना चाहिए। अध्ययन सुझाव देता है कि भविष्य के प्रयोगों में ऐसे नियंत्रण समूह (control groups) शामिल होने चाहिए जहाँ अध्ययन किए जा रहे विशिष्ट कार्यक्रम के बिना दवा दी जाती है, ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि कोई भी व्यवहार परिवर्तन घटना के कारण है न कि स्वयं दवा के कारण। यह समझकर कि दवा का अपना अरुचि का भार है, वैज्ञानिक बेहतर प्रयोग डिजाइन कर सकते हैं जो स्मृति या व्यवहार के वास्तविक प्रभावों को उस उपकरण के दुष्प्रभावों से अलग कर सकें जिसका उपयोग अध्ययन के लिए किया जाता है। यह स्पष्टता मस्तिष्क के अधिक सटीक मानचित्र और अंततः लत जैसी स्थितियों के बेहतर उपचार की ओर ले जा सकती है, जहाँ हानिकारक पदार्थ के मूल्य को कम करने की क्षमता एक प्रमुख लक्ष्य है। यह खोज एक अनुस्मारक के रूप में कार्य करती है कि विज्ञान के सबसे सटीक उपकरणों के भी छिपे हुए परिणाम हो सकते हैं जो उन्हीं व्यवहारों को आकार देते हैं जिन्हें शोधकर्ता समझने की कोशिश कर रहे हैं।
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