Variation in multiple classes of simple sequence repeats can alter drug susceptibility in Mycobacterium tuberculosis
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि सरल अनुक्रम दोहराव (simple sequence repeats) के कई वर्गों में होने वाले इंसर्शन (insertions) और डिलीशन (deletions), जिनमें फ्रेमशिफ्टिंग होमोपॉलिमर ट्रैक्ट्स (frameshifting homopolymer tracts) और इन-फ्रेम ट्रिपलेट रिपीट (in-frame triplet repeats) दोनों शामिल हैं, प्रोटीन के कार्य को बदलते हैं और *माइकोबैक्टीरियम ट्यूबरकुलोसिस* (*Mycobacterium tuberculosis*) में दवा संवेदनशीलता की विविधताओं में सीधे योगदान देते हैं।
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बैक्टीरिया जीवित रहने के माहिर होते हैं, जो अपने पर्यावरण की कठोर परिस्थितियों के अनुसार लगातार खुद को ढालते रहते हैं। वे ऐसा अपने जेनेटिक कोड में छोटे, प्रतिवर्ती (reversible) बदलाव करके करते हैं। एक किताब में लिखे गए वाक्य की कल्पना करें जहाँ कुछ शब्द बार-बार दोहराए जा रहे हों, जैसे कि "बिल्ली बिल्ली बिल्ली"। यदि प्रिंटर कोई छोटी गलती करता है और उन दोहराए गए शब्दों में से एक को जोड़ देता है या हटा देता है, तो पूरे वाक्य का अर्थ बदल सकता है। सूक्ष्म जगत में बैक्टीरिया के मामले में, इन दोहराए जाने वाले अनुक्रमों (sequences) को 'सिंपल सीक्वेंस रिपीट' कहा जाता है। जब बैक्टीरिया इन दोहराए जाने वाले कुछ इकाइयों को प्राप्त करते हैं या खो देते हैं, तो यह उनके प्रोटीन बनाने के तरीके को बदल सकता है, जिससे कभी-कभी उन्हें नई या प्रतिकूल स्थितियों में बेहतर जीवित रहने में मदद मिलती है। अपनी जीव विज्ञान को इतनी तेज़ी से बदलने की यह क्षमता बैक्टीरिया के संक्रमणों को उपचार के लिए कठिन बनाने का एक प्रमुख कारण है, विशेष रूप से जब एंटीबायोटिक्स शामिल हों।
वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि ये जेनेटिक त्रुटियाँ माइकोबैक्टीरियम ट्यूबरकुलोसिस (Mycobacterium tuberculosis) में अक्सर होती हैं, जो तपेदिक (टीबी) का कारण बनने वाला बैक्टीरिया है। उन्होंने देखा है कि इनमें से कुछ परिवर्तन सरल, एकल-अक्षर वाले दोहराव में होते हैं और ये बैक्टीरिया को दवाओं के प्रति प्रतिरोधी बनाने या मानव शरीर के भीतर जीवित रहने में मदद कर सकते हैं। हालाँकि, इस पहेली का एक बड़ा हिस्सा अनसुलझा रहा। जबकि शोधकर्ता सबसे सरल दोहरावों के प्रभाव को समझते थे, वे बहुत कम जानते थे कि अधिक जटिल, बहु-अक्षर वाले दोहराव वाले पैटर्न बैक्टीरिया की दवा झेलने की क्षमता को कैसे प्रभावित करते हैं। यह स्पष्ट नहीं था कि क्या ये अधिक जटिल जेनेटिक भिन्नताएं वास्तव में ड्रग रेजिस्टेंस (दवा प्रतिरोध) में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं या वे केवल जीनोम में एक यादृच्छिक शोर (random noise) मात्र हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने वियतनाम और पेरू के रोगियों से एकत्र किए गए वास्तविक बैक्टीरिया का अध्ययन करके इस रहस्य को सुलझाने का प्रयास किया। उन्होंने यह देखने के लिए कि कौन से जेनेटिक बदलाव वास्तव में मायने रखते हैं, बैक्टीरिया के वंशावली विश्लेषण (family tree analysis) को प्रयोगशाला प्रयोगों के साथ जोड़ा। इन क्लिनिकल स्ट्रेन का अध्ययन करके, उन्होंने पाया कि इन दोहराव वाले अनुक्रमों के कई वर्गों में भिन्नताएं बहुत आम हैं और अक्सर इस बात से जुड़ी होती हैं कि बैक्टीरिया एंटीबायोटिक उपचार में कितनी अच्छी तरह जीवित रह सकता है। शोधकर्ताओं ने जेनेटिक कोड में उन विशिष्ट परिवर्तनों की पहचान की जिन्होंने बैक्टीरिया की दवाओं के प्रति संवेदनशीलता को बदल दिया। इनमें से कुछ परिवर्तनों में एकल अक्षरों को जोड़ने या हटाने के माध्यम से प्रोटीन बनाने के निर्देशों को अस्त-व्यस्त (scramble) कर दिया गया, जबकि अन्य में तीन अक्षरों के पूरे समूह को हटा दिया गया, जिसने संदेश को पूरी तरह से अस्त-व्यस्त किए बिना प्रोटीन के आकार को अधिक सूक्ष्म तरीके से बदल दिया।
यह सिद्ध करने के लिए कि ये जेनेटिक बदलाव सीधे तौर पर ड्रग रेजिस्टेंस का कारण हैं, वैज्ञानिकों ने एक सटीक दृष्टिकोण अपनाया। उन्होंने बैक्टीरिया के एक मानक, गैर-प्रतिरोधी स्ट्रेन को लिया और उसे ठीक उन्हीं जेनेटिक परिवर्तनों के साथ इंजीनियर किया जो प्रतिरोधी रोगियों में पाए गए थे। इससे उन्हें प्रत्येक विशिष्ट परिवर्तन के प्रभाव को अलग से समझने में मदद मिली। उनके प्रयोगों ने चार अलग-अलग जेनेटिक वेरिएंट्स की पहचान की जो सीधे तौर पर दवाओं की शक्ति को कम करते हैं। सबसे महत्वपूर्ण निष्कर्षों में से एक ppe53 नामक जीन में हुआ एक विशिष्ट परिवर्तन था। इस मामले में, बैक्टीरिया ने तीन दोहराए जाने वाले अक्षरों के एक छोटे से हिस्से को खो दिया। इस विलोपन (deletion) ने जेनेटिक संदेश को अस्त-व्यस्त नहीं किया, बल्कि इसके परिणामस्वरूप बनने वाले प्रोटीन के एक विशिष्ट हिस्से को छोटा कर दिया। इस छोटे होने के कारण बैक्टीरिया की पूर्ण प्रोटीन को संसाधित करने और मुक्त करने की क्षमता बाधित हुई, एक ऐसा बदलाव जिसने बैक्टीरिया को तीन अलग-अलग एंटीबायोटिक्स: आइसोनियाज़िड (isoniazid), रिफैम्पिसिन (rifampicin) और स्ट्रेप्टोमाइसिन (streptomycin) के प्रति कम संवेदनशील बना दिया।
अध्ययन ने यह भी रेखांकित किया कि ppe53 जीन में यह विशिष्ट परिवर्तन बैक्टीरिया में होने वाली कोई दुर्लभ घटना नहीं है, बल्कि रोगियों के बीच प्रसारित होने वाले बैक्टीरिया की एक सामान्य विशेषता है। यह उत्परिवर्तन (mutation) अमीनो एसिड की एक ऐसी श्रृंखला को छोटा करता है जो प्रोटीन के एक महत्वपूर्ण, संरक्षित (conserved) भाग के ठीक बगल में स्थित होती है। इस संरचना को बदलकर, बैक्टीरिया प्रभावी रूप से इस बात को बदल देते हैं कि वे अपने वातावरण और उन्हें मारने वाली दवाओं के साथ कैसे अंतःक्रिया (interact) करते हैं। यह कार्य पुष्टि करता है कि 'इन-फ्रेम' (in-frame) परिवर्तन, जहाँ जेनेटिक कोड को समग्र संदेश को नष्ट किए बिना बदला जाता है, बैक्टीरियल विकास के लिए एक शक्तिशाली उपकरण हैं। यह प्रदर्शित करता है कि ड्रग रेजिस्टेंस का मार्ग केवल सबसे स्पष्ट जेनेटिक त्रुटियों तक ही सीमित नहीं है, बल्कि इसमें ये सूक्ष्म, संरचनात्मक बदलाव भी शामिल हैं जो उपचार के दबाव के बावजूद बैक्टीरिया को बने रहने और फलने-फूलने में सक्षम बनाते हैं।
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