A lifespan single-cell atlas of the human developing hippocampus benchmarks familial Alzheimer's disease brain organoids.
यह अध्ययन ह्यूमन डेवलपिंग हिप्पोकैम्पस एटलस (HuDeHA) प्रस्तुत करता है, जो प्रसवपूर्व से प्रसवोत्तर विकास तक फैला एक व्यापक एकल-कोशिका संदर्भ है, जिसका उपयोग PSEN1 E280A पारिवारिक अल्जाइमर रोग मस्तिष्क ऑर्गेनॉइड्स को बेंचमार्क करने और कोशिकीय संरचना, ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइल और वंश परिपक्वता प्रक्षेपवक्रों में विशिष्ट परिवर्तनों को प्रकट करने के लिए किया गया था।
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अल्जाइमर रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे याददाश्त और सोचने की क्षमता को नष्ट कर देती है, लेकिन लोगों के एक छोटे समूह के लिए, यह बीमारी जीवन में बहुत पहले ही आ जाती है। यह प्रारंभिक अवस्था वाला रूप, जिसे 'फैमिलियल अल्जाइमर' के रूप में जाना जाता है, अक्सर कुछ विशिष्ट जीन में से एक में विरासत में मिले एकल परिवर्तन के कारण होता है। ये आनुवंशिक त्रुटियां एक गलत छपे हुए निर्देश मैनुअल की तरह काम करती हैं, जिससे मस्तिष्क एक चिपचिपे प्रोटीन का उत्पादन करने लगता है जो आपस में गुच्छे बना लेता है और तंत्रिका कोशिकाओं को नुकसान पहुँचाता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि हिप्पोकैम्पस, जो मस्तिष्क के भीतर गहराई में स्थित समुद्री घोड़े के आकार का एक क्षेत्र है और नई यादें बनाने के लिए जिम्मेदार है, इस नुकसान से पीड़ित होने वाले पहले स्थानों में से एक है। हालाँकि, यह समझना अविश्वसनीय रूप से कठिन है कि ये आनुवंशिक त्रुटियां मस्तिष्क के विकास को बाधित करना वास्तव में कैसे शुरू करती हैं। मानव मस्तिष्क दशकों तक विकसित होता है, और जब तक एक वयस्क में लक्षण दिखाई देते हैं, तब तक शुरुआती आणविक गलतियाँ बहुत पहले ही हो चुकी होती हैं। इन शुरुआती क्षणों का अध्ययन करने के लिए, शोधकर्ता 'ब्रेन ऑर्गेनॉइड्स' की ओर मुड़ते हैं: प्रयोगशाला में व्यक्ति की अपनी त्वचा कोशिकाओं से उगाए गए कोशिका समूहों के छोटे, त्रि-आयामी क्लस्टर। ये लघु मस्तिष्क मानव विकास के शुरुआती चरणों की नकल करते हैं, जो इस बात की खिड़की प्रदान करते हैं कि कैसे एक आनुवंशिक उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) के शुरुआती कदम गलत हो सकते हैं।
इन छोटे लैब-उगाए गए मस्तिष्क के साथ चुनौती यह है कि वे अक्सर अव्यवस्थित और पढ़ने में कठिन होते हैं। एक वास्तविक मस्तिष्क के विपरीत, जिसमें इस बात का सटीक मानचित्र होता है कि प्रत्येक कोशिका प्रकार कहाँ होना चाहिए, एक ऑर्गेनॉइड में विभिन्न कोशिका प्रकारों का एक मिला-जुला मिश्रण हो सकता है, जिनमें से कुछ वहां बिल्कुल भी नहीं होने चाहिए। एक स्पष्ट मार्गदर्शक के बिना, यह बताना कठिन है कि एक स्वस्थ ऑर्गेनॉइड और एक रोगग्रस्त ऑर्गेनॉइड के बीच का अंतर बीमारी का वास्तविक संकेत है या केवल कोशिकाओं के विकसित होने के तरीके का एक विचित्र परिणाम। इसे हल करने के लिए, शोधकर्ताओं की एक टीम ने मानव हिप्पोकैम्पस का एक व्यापक मानचित्र बनाया है, जैसा कि गर्भावस्था के शुरुआती हफ्तों से लेकर किशोरावस्था तक विकसित होता है। वे इसे 'ह्यूमन डेवलपिंग हिप्पोकैम्पस एटलस' कहते हैं। विभिन्न आयु के मानव मस्तिष्कों से लिए गए लगभग 6,60,000 व्यक्तिगत कोशिकाओं से डेटा एकत्र करके, उन्होंने एक संदर्भ पुस्तकालय बनाया है जो दिखाता है कि विकास के हर चरण में स्वस्थ कोशिकाएं कैसी दिखती हैं। यह मानचित्र एक विस्तृत स्ट्रीट गाइड की तरह कार्य करता है, जिससे वैज्ञानिक अपने लैब-उगाए गए ऑर्गेनॉइड्स की वास्तविक चीज़ के साथ तुलना कर सकते हैं और देख सकते हैं कि ऑर्गेनॉइड्स कहाँ मेल खाते हैं और कहाँ उनसे अलग होते हैं।
इस नए एटलस का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने उन लोगों से बनाए गए ब्रेन ऑर्गेनॉइड्स का परीक्षण किया जो PSEN1E2RT280A नामक एक विशिष्ट आनुवंशिक उत्परिवर्तन को वहन करते हैं, जो कोलंबिया में एक बड़ी आबादी में प्रारंभिक अल्जाइमर का एक सामान्य कारण है। उन्होंने इन ऑर्गेनॉइड्स से कोशिकाओं को अपने एटलस पर मैप किया ताकि यह देखा जा सके कि किस प्रकार की कोशिकाएं मौजूद थीं और वे कितनी परिपक्व थीं। तुलना से पता चला कि उत्परिवर्तन वाले ऑर्गेनॉइड्स न केवल थोड़े अलग थे; उनमें स्वस्थ ऑर्गेनॉइड्स की तुलना में कोशिका प्रकारों का मौलिक रूप से भिन्न मिश्रण था। विशेष रूप से, उत्परिवर्तित ऑर्गेनॉइड्स में 'रेडियल ग्लिया' कम थे, जो स्टेम जैसी कोशिकाएं हैं जो मस्तिष्क के निर्माण के लिए आधार के रूप में कार्य करती हैं, और अधिक न्यूरॉन्स थे जो पूरी तरह से एक अलग विकासात्मक पथ से आते प्रतीत होते थे। यह सुझाव देता है कि आनुवंशिक त्रुटि न केवल जीवन में बाद में मस्तिष्क को नुकसान पहुँचाती है, बल्कि मस्तिष्क के निर्माण के ब्लूप्रिंट को भी सूक्ष्म रूप से बदल सकती है, जिससे शुरुआत से ही कोशिका प्रकारों के संतुलन में बदलाव आ जाता है।
केवल कोशिकाओं की गिनती करने के अलावा, शोधकर्ताओं ने इन कोशिकाओं के भीतर जीनों की गतिविधि को देखा ताकि यह देखा जा सके कि वे किन निर्देशों का पालन कर रहे हैं। उन्होंने पाया कि उत्परिवर्तन ने विभिन्न कोशिका समूहों में एक लहर जैसा प्रभाव डाला। उत्परिवर्तित ऑर्गेनॉइड्स में, कुछ जीन जो मस्तिष्क की संरचना को परिभाषित करने में मदद करते हैं, वे ऐसे तरीकों से बढ़े या घटे जो स्वस्थ संदर्भ से मेल नहीं खाते थे। उदाहरण के लिए, मस्तिष्क के आकार को निर्देशित करने में शामिल जीन बदल गए थे, और ट्रान्स्टिरेटिन (transthyretin) नामक एक प्रोटीन, जो मस्तिष्क के तरल पदार्थ बनाने वाले केंद्रों द्वारा बनाया जाता है और अल्जाइमर से जुड़े चिपचिपे प्रोटीन को साफ करने में मदद करता, काफी कम हो गया था। यह कमी विशेष रूप से उल्लेखनीय है क्योंकि यह उन कोशिकाओं में होती है जो अभी भी विकसित हो रही हैं, जो यह सुझाव देता है कि मस्तिष्क की विषाक्त कचरे को साफ करने की क्षमता बीमारी के दृश्यमान होने से पहले ही समझौता की जा सकती है। अध्ययन ने यह भी दिखाया कि उत्परिवर्तित ऑर्गेनॉइड्स में न्यूरॉन्स अधिक परिपक्व अवस्था की ओर तेजी से बढ़ते हुए प्रतीत हुए, जिससे वे कुछ मध्यवर्ती चरणों को छोड़ दिया जिन्हें स्वस्थ न्यूरॉन अपनाते हैं। यह समयपूर्व परिपक्वता इस विचार के अनुरूप है कि आनुवंशिक उत्परिवर्तन मस्तिष्क को केवल बाद में टूटने के बजाय, उसे बहुत तेज़ी से या गलत दिशा में बढ़ने के लिए मजबूर करता है।
शोधकर्ताओं ने सावधानीपूर्वक उल्लेख किया कि उनके निष्कर्षों की अपनी सीमाएं हैं। चूंकि ऑर्गेनॉइड्स को एक विशिष्ट प्रयोगशाला पद्धति का उपयोग करके उगाया गया था, इसलिए उनके द्वारा पाए गए कुछ असामान्य कोशिका प्रकार रोग के बजाय विकास प्रक्रिया का परिणाम भी हो सकते हैं। हालांकि, अपने एटलस को एक सख्त बेंचमार्क के रूप में उपयोग करके, वे इन विकास संबंधी विचित्रताओं को उत्परिवर्तन के वास्तविक प्रभावों से अलग करने में सक्षम थे। यह अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि इसने अल्जाइमर का इलाज या पूर्ण स्पष्टीकरण खोज लिया है, लेकिन यह बीमारी को समझने के लिए एक शक्तिशाली नया उपकरण प्रदान करता है। यह दिखाकर कि आनुवंशिक त्रुटि मस्तिष्क के विकासात्मक संतुलन को बदल देती है और शुरुआती दौर में ही इसकी प्राकृतिक सफाई तंत्र को कम कर देती है, यह कार्य बीमारी की प्रक्रिया के सबसे पहले कदमों की एक स्पष्ट तस्वीर पेश करता है। यह विस्तृत दृश्य कि कैसे एक एकल आनुवंशिक परिवर्तन विकसित होते मस्तिष्क को नया आकार देता है, वैज्ञानिकों को नए उपचारों के परीक्षण के लिए बेहतर मॉडल डिजाइन करने में मदद कर सकता है, जिससे यह सुनिश्चित हो सके कि भविष्य के उपचार सही समय पर सही कोशिकाओं को लक्षित करें।
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