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Thermoregulatory roles of preoptic area histamine H1 receptor-expressing neurons

यह अध्ययन प्रीऑप्टिक क्षेत्र के हिस्टामाइन H1 रिसेप्टर-अभिव्यक्त करने वाले न्यूरॉन्स को प्रमुख नियामकों के रूप में पहचानता है जो नेस्ट-बिल्डिंग (घोंसला बनाने के) व्यवहार को बढ़ावा देते हुए शरीर के तापमान और शारीरिक गतिविधि में वृद्धि को संचालित करते हैं, जिससे वे बुखार या अत्यधिक परिवेशी तापमान के प्रति तीव्र प्रतिक्रियाओं को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित किए बिना दैनिक थर्मोरेगुलेटरी (तापमान नियामक) लय में योगदान देते हैं।

मूल लेखक: Pinol, R. A., Valeri, A., Xiao, C., Hadley, C., Goldschmidt, A. I., Kerspern, D., Kulkarni, S., Gavrilova, O., Lutas, A., Krashes, M. J., Reitman, M.

प्रकाशित 2026-09-28

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CC0 1.0

मूल लेखक: Pinol, R. A., Valeri, A., Xiao, C., Hadley, C., Goldschmidt, A. I., Kerspern, D., Kulkarni, S., Gavrilova, O., Lutas, A., Krashes, M. J., Reitman, M.

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प्रत्येक जीवित प्राणी जो एक स्थिर आंतरिक तापमान बनाए रखता है, उसे एक दैनिक संतुलन बनाने का सामना करना पड़ता है। पर्याप्त गर्म रहने और अत्यधिक गर्म होने से बचने के लिए, शरीर मस्तिष्क में स्थित 'प्रीऑप्टिक एरिया' नामक एक परिष्कृत नियंत्रण केंद्र पर निर्भर करता है। यह क्षेत्र एक थर्मोस्टेट की तरह कार्य करता है, जो लगातार वर्तमान शरीर के तापमान की तुलना एक लक्षित सेट पॉइंट से करता है और गर्मी उत्पन्न करने या उसे छोड़ने के लिए निर्देश जारी करता है। ये निर्देश या तो स्वचालित शारीरिक परिवर्तनों, जैसे कि कंपकंपी या रक्त वाहिकाओं का चौड़ा होना, और प्रेरित व्यवहारों, जैसे कि धूप वाली जगह खोजना या घोंसला बनाना, को सक्रिय करते हैं। जबकि वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि मस्तिष्क रसायन हिस्टामाइन हमें जगाए रखने और सतर्क रखने में भूमिका निभाता है, इस तापमान-नियंत्रण नेटवर्क में इसका विशिष्ट कार्य एक रहस्य बना हुआ था। मस्तिष्क यह कैसे तय करता है कि कब गर्मी बढ़ानी है, इसे समझना न केवल बुनियादी जीव विज्ञान को समझने के लिए, बल्कि यह समझने के लिए भी महत्वपूर्ण है कि शरीर ऊर्जा का प्रबंधन कैसे करता है और पर्यावरण के प्रति कैसे प्रतिक्रिया देता है।

नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब प्रीऑप्टिक एरिया में तंत्रिका कोशिकाओं के एक विशिष्ट समूह की पहचान की है जो शरीर का तापमान बढ़ाने के लिए एक समर्पित स्विच के रूप में कार्य करता है। ये कोशिकाएं, जिनमें हिस्टामाइन के रिसेप्टर्स होते हैं, अन्य ज्ञात तापमान-विनियमन न्यूरॉन्स से अलग पाई गईं। जब शोधकर्ताओं ने चूहों में इन विशिष्ट कोशिकाओं को सक्रिय किया, तो जानवरों का शरीर का तापमान बढ़ गया, और वे अधिक शारीरिक रूप से सक्रिय हो गए। गर्मी में यह वृद्धि केवल चूहों के इधर-उधर घूमने का दुष्प्रभाव नहीं थी; ऊर्जा व्यय तब भी बढ़ गया जब चूहे आराम कर रहे थे, जिससे पता चलता है कि ये कोशिकाएं सीधे शरीर को गर्मी पैदा करने का आदेश देती हैं। यह प्रभाव मजबूत और लंबे समय तक चलने वाला था, जिसमें प्रारंभिक उत्तेजना रुकने के घंटों बाद भी शरीर का तापमान बढ़ा हुआ रहा, जो यह दर्शाता है कि ये कोशिकाएं उन घटनाओं की एक श्रृंखला को सक्रिय करती हैं जो प्रारंभिक संकेत के फीके पड़ने के बहुत बाद तक गर्मी उत्पादन को बनाए रखती हैं।

शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि ये कोशिकाएं रात के दौरान सबसे अधिक सक्रिय होती हैं, जो वह समय है जब चूहे स्वाभाविक रूप से जागृत होते हैं और उनका शरीर का तापमान उच्चतम होता है। इन कोशिकाओं को अस्थायी रूप से शांत करके, वैज्ञानिकों ने देखा कि चूहे अपने सामान्य रात्रि तापमान शिखर तक पहुँचने में विफल रहे, भले ही उनके गतिविधि स्तर सामान्य रहे। यह सुझाव देता है कि ये न्यूरॉन्स दिन के सक्रिय चरण से जुड़े उच्च शरीर के तापमान को बनाए रखने के लिए आवश्यक हैं। दिलचस्प बात यह है कि ये कोशिकाएं तीव्र शीत रक्षा थर्मोजेनेसिस (acute cold defense thermogenesis) के लिए आवश्यक नहीं दिखीं, और न ही इन्हें बुखार या हैंडलिंग के तनाव के प्रति शरीर की प्रतिक्रिया के लिए आवश्यक पाया गया, जिससे पता चलता है कि उनकी प्राथमिक भूमिका आपातकालीन रक्षा तंत्र के बजाय तापमान नियमन के दैनिक चक्र में है।

आंतरिक ऊष्मा उत्पादन के अलावा, ये न्यूरॉन्स एक विशिष्ट उत्तरजीविता व्यवहार को भी संचालित करते हैं: घोंसला बनाना। जब इन कोशिकाओं को सक्रिय किया गया, तो चूहों ने गर्म वातावरण में भी घोंसले बनाए जहाँ वे आमतौर पर घोंसले की सामग्री को अनदेखा कर देते। इसके विपरीत, जब इन कोशिकाओं को शांत किया गया, तो चूहों ने ठंडी स्थितियों में काफी कम घोंसले बनाए। यह इन कोशिकाओं की दोहरी भूमिका की ओर इशारा करता है: वे न केवल आंतरिक भट्टी को चालू करती हैं बल्कि जानवर को एक गर्म आश्रय बनाने के लिए भी प्रेरित करती हैं। इस अध्ययन ने इन कोशिकाओं के कनेक्शन का पता लगाया और पाया कि वे कई अन्य मस्तिष्क क्षेत्रों को संकेत भेजती हैं, जिनमें भूरा वसा (brown fat) ऊतक शामिल है जो गर्मी उत्पन्न करने के लिए ऊर्जा जलाने के लिए जिम्मेदार है। यह नेटवर्क मस्तिष्क को आंतरिक गर्मी के उत्पादन और गर्मी खोजने या बनाने के बाहरी व्यवहार, दोनों को समन्वित करने की अनुमति देता है।

ये निष्कर्ष स्पष्ट करते हैं कि मस्तिष्क तापमान प्रबंधित करने के लिए रासायनिक संकेतों को कैसे एकीकृत करता है। जबकि प्रीऑप्टिक एरिया के कई अन्य तापमान-संवेदनशील न्यूरॉन्स जो तापमान बहुत अधिक होने पर शरीर के तापमान को कम करने का काम करते हैं, ये हिस्टामाइन-संवेदी कोशिकाएं इसे बढ़ाने के लिए समर्पित कुछ ही आबादी में से एक हैं। वे दैनिक चक्र के एक प्रमुख घटक के रूप में कार्य करती प्रतीत होती हैं, यह सुनिश्चित करती हैं कि शरीर सक्रिय घंटों के दौरान गर्म रहे और जानवर को एक गर्म वातावरण तैयार करने के लिए प्रोत्साहित करती हैं। शोध का सुझाव है कि मस्तिष्क इन विशिष्ट कोशिकाओं का उपयोग दिन के दौरान एक उच्च आधारभूत तापमान बनाए रखने के लिए करता है, जो गतिविधि और सतर्कता का समर्थन करता है, और साथ ही जब वातावरण ठंडा हो जाता है तो आराम खोजने के लिए प्रेरणा भी प्रदान करता है।

समस्या
हाइपोथैलेमस का प्रीऑप्टिक क्षेत्र (POA) शरीर के तापमान ( $T_b$ ) को नियंत्रित करने के लिए एक महत्वपूर्ण केंद्र है, जो व्यवहार संबंधी (जैसे, घोंसला बनाना, समूह में रहना) और शारीरिक (जैसे, थर्मोजेनेसिस, वासोकॉन्स्ट्रिक्शन) दोनों प्रतिक्रियाओं का संचालन करता है। जबकि कई POA न्यूरोनल आबादी का लक्षण वर्णन किया जा चुका है, अधिकांश सक्रियण पर $T_b$ को कम करती हैं। केवल कुछ ही आबादी $T_b$ को बढ़ाती है। हिस्टामाइन सिग्नलिंग को विभिन्न टैक्सों (taxa) में $T_b$ को विनियमित करने के लिए जाना जाता है और यह जागने की अवस्था (wakefulness) के साथ सह-संबंधित है, फिर भी $T_b$ विनियमन और ऊर्जा चयापचय में हिस्टामाइन H1 रिसेप्टर ($Hrh1 $) व्यक्त करने वाले POA न्यूरोन्स की विशिष्ट भूमिका अभी भी अनिर्धारित है। इसके अलावा, विशिष्ट न्यूरोनल उप-आबादियों द्वारा सर्कैडियन लय, शारीरिक गतिविधि और$ T_b$ विनियमन के बीच के संबंध को और अधिक स्पष्ट करने की आवश्यकता है।

कार्यप्रणाली
लेखकों ने हिस्टामाइन H1 रिसेप्टर व्यक्त करने वाले न्यूरॉन्स को लक्षित करने के लिए एक Hrh1-Cre नॉक-इन माउस लाइन तैयार की। उन्होंने POA $^{Hrh1}$ न्यूरॉन्स के कार्य की जांच करने के लिए निम्नलिखित तकनीकों का संयोजन उपयोग किया:

फार्माकोलॉजी: वाइल्ड-टाइप और Hrh1 नॉकआउट चूहों में H1R एंटागोनिस्ट पाय्रिलामाइन (pyrilamine) और H1R एगोनिस्ट 2-पायरिडिएथिलएमाइन (PEA) का प्रणालीगत प्रशासन।
केमोजेनेटिक्स: CNO इंजेक्शन के माध्यम से गतिविधि को नियंत्रित करने के लिए POA $^{Hrh1}$ न्यूरॉन्स में hM3Dq (Gq-कपल्ड, सक्रिय करने वाला) और hM4Di (Gi-कपल्ड, निरोधात्मक) DREADDs की अभिव्यक्ति।
ऑप्टोजेनेटिक्स: सटीक टेम्पोरल नियंत्रण के लिए POA $^{Hrh1}$ न्यूरॉन्स में (और इंटरसेक्शनल सबसेट्स के रूप में Vgat-FlpO और Vglut2-FlpO लाइनों का उपयोग करके) ChR2 या ChrimsonR की अभिव्यक्ति।
शारीरिक निगरानी: कोर बॉडी टेम्परेचर ( $T_b$ ) और शारीरिक गतिविधि के लिए निरंतर टेलीमेट्री; कुल ऊर्जा व्यय (TEE), रेस्पिरेटरी एक्सचेंज रेशियो (RER), और भोजन/पानी के सेवन के लिए इनडायरेक्ट कैलोरीमेट्री।
कनेक्टिविटी मैपिंग: इनपुट और आउटपुट को मैप करने के लिए एंटेरोग्रेड वायरल ट्रेसिंग (synaptophysin-mCherry) और मोनोसिनेप्टिक रेट्रोग्रेड रैबीस ट्रेसिंग।
फंक्शनल इमेजिंग: स्वतंत्र रूप से चलने वाले चूहों में कैल्शियम गतिविधि (GCaMP8s) को मापने के लिए फाइबर फोटोमेट्री; ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजना और फार्माकोलॉजिकल एगोनिस्ट के प्रति न्यूरोनल प्रतिक्रियाओं का आकलन करने के लिए ब्रेन स्लाइस में टू-फोटॉन इमेजिंग।
व्यवहार संबंधी परीक्षण: विभिन्न परिवेशीय तापमानों पर घोंसला बनाने (nest building) की प्रक्रिया और थर्मल प्लेस प्रेफरेंस टेस्ट।
हस्तक्षेप: यह परीक्षण करने के लिए कि क्या इंटरस्कैपुलर ब्राउन एडिपोज टिश्यू (BAT) का द्विपक्षीय विच्छेदन (denervation) POA $^{Hrh1}$ -मध्यस्थ थर्मोजेनेसिस के लिए आवश्यक है।

प्रमुख योगदान और परिणाम

सक्रियण से $T_b$ , ऊर्जा व्यय और गतिविधि बढ़ती है: POA $^{Hrh1}$ न्यूरॉन्स के तीव्र केमोजेनेटिक या ऑप्टोजेनेटिक सक्रियण ने दोनों लिंगों में $T_b$ , TEE और शारीरिक गतिविधि को मजबूती से बढ़ाया। TEE और $T_b$ में वृद्धि शारीरिक गतिविधि में वृद्धि की तुलना में अधिक समय तक बनी रही, और गणनाओं से संकेत मिला कि TEE में वृद्धि काफी हद तक शारीरिक गतिविधि से स्वतंत्र थी (केवल ~24% गतिविधि लागतों द्वारा समझाया गया)। सक्रियण से भोजन के सेवन में देरी से कमी और फैटी एसिड के उपयोग की ओर RER में बदलाव भी हुआ।
निषेध (Inhibition) डार्क फेज $T_b$ को नियंत्रित करता है: POA $^{Hrh1}$ न्यूरॉन्स के केमोजेनेटिक निषेध ने विशेष रूप से डार्क (सक्रिय) चरण के दौरान देखी गई $T_b$ की वृद्धि को कम किया, जो मुख्य रूप से विश्राम $T_b$ (5वां पर्सेंटाइल) को कम करके हुआ। निषेध का प्रकाश चरण (light phase) के दौरान $T_b$ पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा, न ही इसने तीव्र ठंड (4°C), गर्मी (32°C), बुखार (LPS या PolyI:C), या हैंडलिंग स्ट्रेस के प्रति $T_b$ प्रतिक्रियाओं को प्रभावित किया।
सर्कैडियन गतिविधि पैटर्न: इस परिकल्पना के विपरीत कि ये न्यूरॉन्स बढ़ी हुई गतिविधि के माध्यम से डार्क फेज $T_b$ वृद्धि को संचालित करते हैं, फाइबर फोटोमेट्री ने खुलासा किया कि डार्क फेज की शुरुआत में POA $^{Hrh1}$ न्यूरोनल गतिविधि वास्तव में लाइट फेज की तुलना में कम थी। इसके अलावा, न्यूरोनल गतिविधि $T_b$ के साथ व्युत्क्रमानुपाती (inversely correlated) थी, जिससे पता चलता है कि ये न्यूरॉन्स होमियोस्टेसिस बनाए रखने में मदद करने के लिए कम $T_b$ की अवधियों के दौरान अधिक सक्रिय हो सकते हैं।
निरोधात्मक उप-आबादी थर्मोजेनेसिस को मध्यस्थ करती है: सिंगल-सेल आरएनए सीक्वेंसिंग और इंटरसेक्शनल ऑप्टोजेनेटिक्स ने खुलासा किया कि POA $^{Hrh1}$ न्यूरॉन्स में उत्तेजक (Vglut2) और निरोधात्मक (Vgat) दोनों क्लस्टर शामिल हैं। केवल निरोधात्मक (Vgat-व्यक्त करने वाले) उपसमूह के सक्रियण ने ही $T_b$ और शारीरिक गतिविधि को बढ़ाया; उत्तेजक सक्रियण का कोई प्रभाव नहीं पड़ा।
सर्किट्री और प्रोजेक्शन्स: POA $^{Hrh1}$ न्यूरॉन्स विभिन्न हाइपोथैलेमिक और एक्स्ट्रा-हाइपोथैलेमिक क्षेत्रों से इनपुट प्राप्त करते हैं और ब्रॉडली डोर्सोमेडियल हाइपोथैलेमस (DMH), आर्कुएट न्यूक्लियस (Arc), वेंट्रल ट्यूबरोमैमिलरी न्यूक्लियस (VTM) आदि तक प्रोजेक्ट करते हैं। DMH, Arc, या VTM में एक्सोनल टर्मिनल्स के ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजन ने व्यक्तिगत रूप से $T_b$ और गतिविधि को बढ़ाया। POA $^{Hrh1}$ न्यूरॉन्स और हिस्टामाइन-उत्पादक VTM न्यूरॉन्स के बीच एक संभावित फीडबैक लूप मौजूद है।
थर्मोजेनेसिस का तंत्र: ऑप्टोजेनेटिक उत्तेजन POA $^{Hrh1} \to$ DMH न्यूरॉन्स ने इंटरस्कैपुलर BAT तापमान को बढ़ा दिया। हालांकि, द्विपक्षीय BAT विच्छेदन ने $T_b$ में वृद्धि को समाप्त नहीं किया, जो दर्शाता है कि POA $^{Hrh1}$ न्यूरॉन्स रेडंडेंट तंत्रों (जैसे, BAT, सिवरिंग, वासोमोशन) के माध्यम से थर्मोजेनेसिस को संचालित करते हैं।
दीर्घकालिक प्रभाव: उत्तेजन के बाद $T_b$ में वृद्धि उत्तेजन की अवधि और न्यूरोनल कैल्शियम गतिविधि की अवधि से अधिक समय तक बनी रही, जो डाउनस्ट्रीम सर्किट प्लास्टिसिटी या POA $^{Hrh1}$ सेल बॉडीज के निरंतर फायरिंग के बजाय डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों के निरंतर सक्रियण का सुझाव देती है।
व्यवहार संबंधी विनियमन: POA $^{Hrh1}$ न्यूरॉन्स ठंडे-संवेदनशील (4°C पर बढ़ी हुई Fos अभिव्यक्ति) होते हैं। केमोजेनेटिक निषेध ने 22°C पर घोंसला बनाने की प्रक्रिया को कम कर दिया, जबकि सक्रियण ने गर्म तापमान (33°C) पर भी घोंसला बनाने को प्रेरित किया। हालांकि, इन हेरफेरों ने थर्मल प्लेस प्रेफरेंस को नहीं बदला।

महत्व
यह शोध पत्र POA $^{Hrh1}$ न्यूरॉन्स को एक विशिष्ट आबादी के रूप में स्थापित करता है जो शरीर के तापमान को बढ़ाने में सक्षम है, जो POA न्यूरॉन्स के लिए एक दुर्लभ कार्य है। अध्ययन यह पहचान करता है कि थर्मोजेनिक प्रभाव विशेष रूप से इन न्यूरॉन्स के निरोधात्मक (Vgat) उपसमूह द्वारा मध्यस्थता किया जाता है। निष्कर्ष बताते हैं कि POA $^{Hrh1}$ न्यूरॉन्स कम गतिविधि या कम $T_b$ (जैसे, डार्क फेज रेस्टिंग स्टेट) के दौरान शरीर के तापमान को बनाए रखने में भूमिका निभाते हैं और ठंडे वातावरण में घोंसला बनाने के व्यवहार के लिए महत्वपूर्ण हैं। डेटा यह भी रेखांकित करता है कि तीव्र $T_b$ बढ़ाने की क्षमता और सर्कैडियन $T_b$ लय में मामूली योगदान के बीच एक अलगाव है, जो यह बताता है कि ये न्यूरॉन्स दैनिक $T_b$ चक्र के प्राथमिक चालक होने के बजाय एक सुरक्षात्मक या होमियोस्टैटिक भूमिका निभा सकते हैं। एक संभावित VTM-POA फीडबैक लूप की पहचान हिस्टामाइन सिग्नलिंग को थर्मोरेगुलेशन के साथ एकीकृत करने के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रदान करती है।

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