AAV-mediated TBR1 supplementation ameliorates behavioral and electrophysiological abnormalities in Tbr1-haploinsufficient mice
नवजात एएवी-मध्यस्थता (AAV-mediated) टीबीआर1 (TBR1) जीन प्रतिस्थापन, टीबीआर1-हैप्लोइनसफिशिएंट (Tbr1-haploinsufficient) चूहों में कुछ शारीरिक दोषों को अनसुलझा छोड़ने के बावजूद, व्यवहार संबंधी और इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल कमियों, जिसमें सामाजिकता और ईईजी (EEG) असामान्यताएं शामिल हैं, को आंशिक रूप से सुधारता है, जिससे टीबीआर1-संबंधित न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के लिए इस दृष्टिकोण की चिकित्सीय क्षमता का समर्थन मिलता है।
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मानव मस्तिष्क अरबों कोशिकाओं का एक जटिल नेटवर्क है, जो प्रारंभिक विकास के दौरान आपस में जुड़कर उन सर्किटों का निर्माण करता है जो हमें सोचने, चलने और दूसरों के साथ जुड़ने की अनुमति देते हैं। कभी-कभी, एक एकल आनुवंशिक निर्देश गायब या परिवर्तित हो जाता है, जिससे इस नाजुक निर्माण प्रक्रिया में व्यवधान आता है। ऐसा ही एक निर्देश 'TBR1' नामक जीन से संबंधित है, जो मस्तिष्क के विशिष्ट हिस्सों के निर्माण के लिए एक मास्टर स्विच के रूप में कार्य करता है। जब किसी व्यक्ति के पास इस जीन की दो प्रतियों के बजाय केवल एक कार्यात्मक प्रति होती है, तो यह बौद्धिक अक्षमता, बोलने में देरी और ऑटिज्म से जुड़े लक्षणों वाली स्थिति को जन्म देता है। वर्षों से, वैज्ञानिक इस बात पर विचार कर रहे थे कि क्या मस्तिष्क के प्रारंभिक निर्माण के पूरा होने के बाद इस गायब निर्देश से हुई क्षति स्थायी है, या जन्म के बाद ऐसा समय होता है जब इस गायब हिस्से को वापस जोड़ने से सिस्टम की मरम्मत में मदद मिल सकती है।
शंघाई के शोधकर्ताओं का एक नया अध्ययन चूहों का उपयोग करके इस संभावना की जांच करता है जिनमें एक समान आनुवंशिक कमी पाई गई है। टीम ने एक सीधा सवाल पूछा: यदि वे इन चूहों के जन्म के तुरंत बाद उनके मस्तिष्क में TBR1 जीन की एक स्वस्थ प्रति पहुँचा सकें, तो क्या इससे उनके व्यवहार और मस्तिष्क के कार्यों में सुधार होगा? इसे करने के लिए, उन्होंने एक हानिरहित वायरस का उपयोग किया, जो अक्सर जेनेटिक कार्गो ले जाने के लिए जीन थेरेपी में इस्तेमाल किया जाने वाला एक उपकरण है, ताकि नवजात चूहों के रक्तप्रवाह में गायब जीन को इंजेक्ट किया जा सके। इस वायरस को मस्तिष्क की कोशिकाओं को खोजने और TBR1 प्रोटीन के उत्पादन को सक्रिय करने के लिए डिज़ाइन किया गया था। शोधकर्ताओं ने फिर चूहों को बड़ा होने तक इंतजार किया और फिर सावधानीपूर्वक उनके सामाजिक कौशल, स्मृति और मस्तिष्क की गतिविधि का परीक्षण किया ताकि यह देखा जा सके कि उपचार ने कोई अंतर पैदा किया है या नहीं।
परिणामों ने आशा और सीमा दोनों का एक सूक्ष्म चित्र प्रस्तुत किया। उपचार ने उपचारित चूहों की मस्तिष्क कोशिकाओं में गायब प्रोटीन को बहाल करने में उल्लेखनीय रूप से काम किया, जिससे उनका स्तर स्वस्थ चूहों के करीब पहुँच गया। इस आणविक मरम्मत ने जानवरों के व्यवहार में प्रत्यक्ष सुधार किया। उपचारित चूहे अन्य चूहों के साथ बातचीत करने में अधिक रुचि दिखाने लगे, उन्होंने दूसरों द्वारा साझा की गई भोजन की गंध के लिए बेहतर स्मृति प्रदर्शित की, और वे छिपे हुए भोजन को खोजने में भी तेज थे। उन्होंने कम बेचैन होकर घूमने का भी प्रदर्शन किया, और खोज के एक सामान्य पैटर्न में स्थिर हो गए। इन व्यवहारिक लाभों के साथ मस्तिष्क की विद्युत गतिविधि में भी परिवर्तन देखे गए। जब उपचारित चूहों ने दूसरों के साथ संपर्क किया, तो उनकी मस्तिष्क तरंगें (brain waves) इस तरह से बदलीं जो स्वस्थ चूहों के समान थीं, विशेष रूप से एक प्रकार की धीमी मस्तिष्क तरंग में कमी देखी गई जो पहले बहुत अधिक थी और सक्रिय जुड़ाव से जुड़ी तेज़ तरंगों में वृद्धि देखी गई।
हालाँकि, यह कहानी पूर्ण उपचार की नहीं थी। व्यवहार और मस्तिष्क संकेतों में सुधार के बावजूद, उपचार ने मस्तिष्क की शारीरिक संरचना (anatomy) में मौजूद एक संरचनात्मक दोष को ठीक नहीं किया। चूहों के मस्तिष्क के दोनों पक्षों को जोड़ने वाले तंत्रिका तंतुओं का बंडल अभी भी सामान्य से छोटा था, एक भौतिक दोष जिसे जीन थेरेपी उलट नहीं सकी। इसके अलावा, हालांकि उपचार ने सामाजिक संपर्क के दौरान विशिष्ट मस्तिष्क तरंगों को ठीक किया, लेकिन यह आधारभूत मस्तिष्क गतिविधि या चूहों के नींद के पैटर्न को पूरी तरह से ठीक नहीं कर सका, जो स्वस्थ नियंत्रण समूहों से भिन्न बने रहे। अध्ययन यह सुझाव देता है कि जबकि मस्तिष्क प्रारंभिक विकास के व्यवधान के बाद भी अपने कार्य में सुधार करने की आश्चर्यजनक क्षमता रखता है, यह हमेशा आनुवंशिक त्रुटि द्वारा छोड़े गए भौतिक निशानों को मिटा नहीं सकता है।
शोधकर्ताओं ने पाया कि उपचार का समय संभवतः अत्यंत महत्वपूर्ण था। जन्म के मात्र तीन दिन बाद जीन थेरेपी देने से, वे मस्तिष्क के परिपक्व होने के दौरान ही उस पर प्रभाव डालने में सक्षम रहे, जिससे नए प्रोटीन को कनेक्शन बनाने और न्यूरॉन्स के व्यवहार को निर्देशित करने में मदद मिली। इस दृष्टिकोण ने विशेष रूप से उन मस्तिष्क कोशिकाओं की संख्या को सफलतापूर्वक बढ़ा दिया जो स्वस्थ विकास के लिए महत्वपूर्ण मार्कर रखती हैं, जिससे पता चलता है कि उपचार ने मस्तिष्क कोशिकाओं को अधिक सामान्य रूप से परिपक्व होने में मदद की। फिर भी, शारीरिक दोष की निरंतरता इस प्रकार की थेरेपी की एक सीमा को रेखांकित करती है: यह कार्य को बहाल कर सकती है और मस्तिष्क के काम करने के तरीके में सुधार कर सकती है, लेकिन यह उन संरचनाओं का पुनर्निर्माण नहीं कर सकती जो उपचार शुरू होने से पहले विकृत हो चुकी थीं।
यह कार्य इस बात का एक स्पष्ट उदाहरण प्रदान करता है कि न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के लिए जीन सप्लीमेंटेशन (gene supplementation) कैसे काम कर सकता है। यह दर्शाता है कि सिस्टम में गायब जीन को वापस जोड़ने से किसी जानवर के व्यवहार और उसके मस्तिष्क के संचार में वास्तविक, मापने योग्य सुधार हो सकते हैं। अध्ययन ने यह भी पहचाना कि सामाजिक संपर्क के दौरान विशिष्ट मस्तिष्क तरंग पैटर्न का उपयोग यह मापने के लिए किया जा सकता है कि उपचार काम कर रहा है या नहीं, जो भविष्य के अनुसंधान के लिए एक नया उपकरण प्रदान करता है। हालांकि उपचार ने हर समस्या को ठीक नहीं किया, लेकिन तथ्य यह है कि इसने सामाजिक व्यवहार में सुधार किया और विशिष्ट मस्तिष्क संकेतों को सुधारा, यह सुझाव देता है कि मस्तिष्क के सर्किट हस्तक्षेप के बाद भी सुधार के लिए पर्याप्त लचीले होते हैं। ये निष्कर्ष जीन थेरेपी के निरंतर विकास का समर्थन करते हैं, जबकि साथ ही वैज्ञानिकों को याद दिलाते हैं कि पूर्ण उपचार का मार्ग मस्तिष्क के कार्य और उसकी भौतिक संरचना दोनों को संबोधित करने की आवश्यकता पर निर्भर करता है।
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