Not all TOP RNAs are created equal: 3'UTR length and TSS selection predict the translational regulation of LARP1-bound mRNAs in CD4+ T cells
यह अध्ययन प्रकट करता है कि CD4+ T कोशिकाओं में, LARP1-बाइंडेड TOP RNAs का ट्रांसलेशनल रेगुलेशन विषम है और 3'UTR लंबाई तथा ट्रांसक्रिप्शन स्टार्ट साइट चयन द्वारा पूर्वानुमानित है, जिसमें लंबे 3'UTRs, LARP1 और MTORC1 पर कम निर्भरता दर्शाते हैं, जबकि लंबे TOP मोटिफ्स MTORC1 निर्भरता को बढ़ाते हैं।
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प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) विशेष कोशिकाओं की एक विशाल सेना पर निर्भर करती है, जिन्हें टी सेल्स (T cells) के रूप में जाना जाता है, जो शरीर में गश्त लगाने और वायरस या कैंसर जैसे खतरों की पहचान करने का काम करती हैं। जब एक टी सेल को खतरे का संकेत मिलता है, तो उसे एक शांत, विश्राम अवस्था से तेजी से एक अत्यधिक सक्रिय योद्धा में बदलना पड़ता है। इस परिवर्तन के लिए ऊर्जा के भारी उछाल और प्रोटीन बनाने के लिए नए तंत्र के तीव्र निर्माण की आवश्यकता होती है। इसका समर्थन करने के लिए, कोशिका को राइबोसोम (ribosomes) बनाने की आवश्यकता होती है, जो प्रोटीन को जोड़ने वाली नन्ही आणविक फैक्ट्रियां हैं। हालाँकि, इन फैक्ट्रियों को शून्य से बनाना बहुत अधिक समय लेने वाला काम है। इसके बजाय, विश्राम कर रही टी सेल्स राइबोसोम के हिस्सों को बनाने के निर्देशों का एक भंडार रखती हैं, लेकिन वे इन निर्देशों को छिपाकर रखती हैं, ताकि उन्हें पढ़ा न जा सके। कोशिका इन निर्देशों को रिजर्व में रखती है, ताकि जैसे ही अलार्म बजे, उन्हें तुरंत जारी किया जा सके।
इस त्वरित प्रतिक्रिया की कुंजी एक विशिष्ट प्रकार के जेनेटिक निर्देश में निहित है जो रासायनिक अक्षरों के एक अद्वितीय अनुक्रम (sequence) से शुरू होता है। वैज्ञानिक इन्हें टर्मिनल ओलिगोपाइरीमिडीन (terminal oligopyrimidine), या TOP RNAs कहते हैं। इन्हें LARP1 नामक एक प्रोटीन द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जो एक द्वारपाल (gatekeeper) की तरह कार्य करता है, जो राइबोसोम के हिस्सों के निर्देशों को स्थिर रखता है लेकिन उन्हें तब तक मौन रखता है जब तक कि कोशिका सक्रिय न हो जाए। जब टी सेल को लड़ने का संकेत मिलता है, तो MTORC1 नामक एक सिग्नलिंग पाथवे चालू हो जाता है। यह पाथवे LARP1 को निर्देश छोड़ने के लिए कहता है, जिससे कोशिका तेजी से राइबोसोम बनाना और गुणा करना शुरू कर सकती है। जबकि वैज्ञानिक लंबे समय से जानते थे कि राइबोसोम के हिस्से इसी नियम का पालन करते हैं, वे पूरी तरह से यह नहीं समझ पाए थे कि क्या सभी निर्देश जो TOP RNAs की तरह दिखते हैं, एक ही तरह से व्यवहार करते हैं, या कोशिका द्वारा उनके प्रबंधन में सूक्ष्म अंतर हैं।
डंडी विश्वविद्यालय (University of Dundee) और कैंसर रिसर्च यूके स्कॉटलैंड इंस्टीट्यूट के शोधकर्ताओं ने ठीक से मानचित्रित करने का प्रयास किया कि सक्रिय और विश्राम अवस्था वाले टी सेल्स में LARP1 इन निर्देशों के साथ कैसे परस्पर क्रिया करता है। उन्होंने क्रॉस-लिंकिंग इम्यूनोप्रेसिपिटेशन (cross-linking immunoprecipitation) नामक एक तकनीक का उपयोग किया, जो अनिवार्य रूप से प्रोटीन को उस RNA के साथ फ्रीज कर देती है जिसे वह पकड़े हुए है, जिससे वे देख सकते हैं कि कनेक्शन वास्तव में कहाँ होता है। माउस टी सेल्स का अध्ययन करके, जो या तो विश्राम कर रही थीं या लड़ने के लिए उत्तेजित की गई थीं, टीम ने LARP1 के बाइंडिंग साइट्स का एक विस्तृत मानचित्र तैयार किया। उन्होंने पाया कि जबकि LARP1 वास्तव में राइबोसोम के हिस्सों के निर्देशों से जुड़ता है, यह पहले की तुलना में बहुत अधिक विविध प्रकार के जेनेटिक निर्देशों से भी जुड़ता है। इनमें ऊर्जा उत्पादन, सेल सिग्नलिंग में शामिल प्रोटीन और यहाँ तक कि टी सेल के अपने रिसेप्टर सिस्टम के घटक शामिल थे।
अध्ययन से पता चला कि सभी TOP RNAs का प्रबंधन एक ही तरह से नहीं किया जाता है। राइबोसोम के हिस्सों के निर्देश, जो सबसे प्रचुर मात्रा में होते हैं, उनमें जेनेटिक संदेश के अंत में बहुत छोटे 'टेल्स' (tails) होते हैं, जिन्हें 3'UTRs कहा जाता है। ये छोटे टेल्स उन निर्देशों से जुड़े होते हैं जिन्हें LARP1 द्वारा बहुत मजबूती से पकड़ा जाता है और जो विश्राम अवस्था में कोशिकाओं में पूरी तरह से मौन रहते हैं। जब कोशिका सक्रिय होती है, तो इन विशिष्ट निर्देशों को इस तरह से छोड़ा जाता है जो काफी हद तक MTORC1 सिग्नलिंग पाथवे पर निर्भर करता है। इसके विपरीत, अन्य TOP RNAs जो शोधकर्ताओं ने खोजे, जैसे कि ऊर्जा-संबंधी प्रोटीनों के लिए, अक्सर बहुत लंबे टेल्स वाले होते हैं। ये लंबे निर्देश स्थिरता के लिए LARP1 पर कम निर्भर होते हैं और MTORC1 पाथवे द्वारा उतने कड़ाई से नियंत्रित नहीं होते हैं। यह सुझाव देता है कि कोशिका जेनेटिक टेल की लंबाई और संदेश की शुरुआत में विशिष्ट अनुक्रम का उपयोग यह तय करने के लिए करती है कि विभिन्न प्रकार के प्रोटीन कितनी तेज़ी से बनाए जाएं।
शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि इन जेनेटिक निर्देशों का शुरुआती बिंदु भिन्न हो सकता है। कभी-कभी, कोशिका निर्देश को थोड़े अलग स्थानों से पढ़ना शुरू करती है, जिससे अलग-अलग लंबाई के प्रारंभिक रासायनिक अनुक्रमों वाले संस्करणों का मिश्रण बनता है। वे निर्देश जो एक लंबे, अधिक सटीक अनुक्रम के साथ शुरू होते हैं जो LARP1 बाइंडिंग के लिए आवश्यक विशिष्ट अक्षरों से बने होते हैं, उनके विश्राम अवस्था में मजबूती से दबे रहने और जागने पर अधिक मजबूती से सक्रिय होने की संभावना अधिक होती है। यह भिन्नता कोशिका को एक स्पेक्ट्रम जैसी प्रतिक्रिया बनाने की अनुमति देती है, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि सबसे महत्वपूर्ण मशीनरी, जैसे कि राइबोसोम, का उत्पादन तुरंत बड़ी मात्रा में किया जाए, जबकि अन्य प्रोटीन मध्यम गति से उत्पादित हों।
इन बाइंडिंग मैप्स को स्थिरता और दक्षता के डेटा के साथ जोड़कर, लेखकों ने दिखाया कि RNA अणु की भौतिक विशेषताएं ही उसका भाग्य तय करती हैं। छोटे टेल्स और मजबूत शुरुआती अनुक्रम, कड़े नियंत्रण और उच्च स्थिरता के साथ सह-संबंधित हैं, जो आवश्यकता पड़ने पर राइबोसोम उत्पादन के तीव्र विस्फोट को सुनिश्चित करते हैं। लंबे टेल्स और कमजोर शुरुआती अनुक्रम, अधिक शिथिल नियमन के साथ सह-संबंधित हैं। यह कार्य स्पष्ट करता है कि कोशिका सभी TOP RNAs को एक एकल समूह के रूप में नहीं मानती है। इसके बजाय, यह प्रत्येक जेनेटिक संदेश की विशिष्ट संरचना का उपयोग यह तय करने के लिए करती है कि उसे कितनी सख्ती से रिजर्व में रखा जाए और कितनी जल्दी जारी किया जाए, जिससे संक्रमण के प्रति एक परिष्कृत और समायोज्य प्रतिक्रिया संभव हो सके।
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