Structure-Informed Stress-Testing of the Standard Numbering Scheme for Class B β-Lactamases Using AlphaFold2
यह अध्ययन AlphaFold2 का उपयोग करके मॉडल किए गए 87 नए परिवारों में क्लास B -लैक्टामेजेस के लिए गैलेनी-गाराउ मानक अंकन योजना (BBL) की मजबूती की पुष्टि करता है, जो इसकी सामान्य प्रयोज्यता को प्रमाणित करता है और साथ ही उन वेरिएंट्स के एक छोटे समूह की पहचान करता है जिनमें संरचनात्मक भिन्नताएं हैं जो प्रयोगात्मक अनुवर्ती कार्रवाई की मांग करती हैं।
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बैक्टीरिया ने उन एंटीबायोटिक्स के खिलाफ एक दुर्जेय रक्षा प्रणाली विकसित कर ली है जिन पर हम संक्रमणों के इलाज के लिए निर्भर करते हैं। उनके सबसे प्रभावी हथियारों में से एक बीटा-लैक्टामेज (beta-lactamases) नामक एंजाइम हैं, जो आणविक कैंची की तरह काम करते हैं, और पेनिसिलिन तथा संबंधित दवाओं के रासायनिक छल्लों को बैक्टीरिया को मारने से पहले ही काट देते हैं। जबकि इनमें से कुछ एंजाइम काटने के लिए एक विशिष्ट रासायनिक उपकरण का उपयोग करते हैं, 'मेटालो-बीटा-लैक्टामेज' (metallo-beta-lactamases) के रूप में ज्ञात एक विशेष रूप से खतरनाक समूह उसी कार्य को करने के लिए जिंक परमाणुओं का उपयोग करता है। ये जिंक-निर्भर एंजाइम आधुनिक चिकित्सा में एक बड़ी चिंता का विषय हैं क्योंकि वे हमारे सबसे शक्तिशाली, अंतिम-विकल्प वाले एंटीबायोटिक्स को भी नष्ट कर सकते हैं, जिससे डॉक्टरों के पास गंभीर संक्रमणों के इलाज के लिए बहुत कम विकल्प बच जाते हैं।
इन एंजाइमों का अध्ययन करने और उन्हें रोकने के लिए नई दवाएं डिजाइन करने के लिए, वैज्ञानिकों को एक सामान्य भाषा की आवश्यकता होती है। चूंकि ये एंजाइम कई अलग-अलग आकारों और प्रकारों के होते हैं, इसलिए शोधकर्ताओं ने एक मानक नंबरिंग सिस्टम बनाया। यह प्रणाली एक सार्वभौमिक मानचित्र की तरह कार्य करती है, जिससे वैज्ञानिक विभिन्न एंजाइमों पर सटीक रूप से एक ही स्थान की ओर इशारा कर सकते हैं, चाहे प्रोटीन श्रृंखला कितनी भी लंबी या छोटी क्यों न हो। यह मानचित्र दशकों पहले बनाया गया था, जो भौतिक संरचनाओं की एक बहुत ही छोटी संख्या पर आधारित था जिन्हें वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला में कैप्चर किया था। आज, हालांकि, हम मिट्टी, पानी और अस्पतालों में पाए जाने वाले बैक्टीरिया से सैकड़ों ऐसे एंजाइमों के बारे में जानते हैं, लेकिन हमने कभी उनकी भौतिक आकृतियों को नहीं देखा है। बड़ा सवाल यह है कि क्या पुराना मानचित्र, जो केवल कुछ उदाहरणों से बनाया गया था, इन नए एंजाइमों की इस विशाल, अनदेखी दुनिया के लिए अभी भी काम करता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने 'अल्फाफोल्ड' (AlphaFold) नामक एक शक्तिशाली नए उपकरण का उपयोग करके इस मानचित्र का परीक्षण करने के लिए हाथ मिलाया, जो प्रोटीन के जेनेटिक कोड के आधार पर उनके 3D आकार की भविष्यवाणी करने के लिए आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस का उपयोग करता है। प्रयोगशाला में भौतिक संरचनाओं को कैप्चर करने में वर्षों इंतजार करने के बजाय, टीम ने इस कंप्यूटर प्रोग्राम का उपयोग करके जिंक का उपयोग करने वाले इन एंजाइमों के 87 विभिन्न वर्गों के मॉडल बनाए, जिन्हें पहले कभी नहीं देखा गया था। उन्होंने अपनी विधि को सिद्ध करके शुरुआत की, जिसमें उन्होंने आठ ज्ञात एंजाइमों के अपने कंप्यूटर मॉडल की तुलना उनकी वास्तविक, प्रयोगात्मक रूप से मापी गई संरचनाओं से की। कंप्यूटर की भविष्यवाणियां उल्लेखनीय रूप से सटीक थीं, जो वास्तविक आकृतियों से इतनी उच्च सटीकता के साथ मेल खाती थीं कि अंतर एक एकल परमाणु की चौड़ाई के आधे से भी कम था।
अपनी विधि को प्रमाणित करने के बाद, शोधकर्ताओं ने इसे 87 अनदेखे परिवारों पर लागू किया। उन्होंने जांच की कि क्या मानक नंबरिंग सिस्टम उन महत्वपूर्ण स्थानों की सही पहचान करता है जहाँ जिंक परमाणु एंजाइम से जुड़ते हैं। अधिकांश मामलों में, पुराना मानचित्र पूरी तरह से सफल रहा। कंप्यूटर मॉडल ने दिखाया कि जिंक-जुड़ने वाले स्थान ठीक वैसे ही थे जैसा कि मानक प्रणाली भविष्यवाणी करती है, यहाँ तक कि उन एंजाइमों के लिए भी जिन्हें पहले कभी प्रयोगशाला में नहीं देखा गया था। यह सुझाव देता है कि बीस साल पहले बनाया गया नंबरिंग सिस्टम, इन एंजाइमों के अधिक विविध और बड़े परिवार के माध्यम से वैज्ञानिकों का मार्गदर्शन करने के लिए पर्याप्त मजबूत है।
हालांकि, अध्ययन में कुछ दिलचस्प अपवाद भी मिले। उन ग्यारह मामलों में जहाँ मानचित्र विफल होता हुआ प्रतीत हुआ, शोधकर्ताओं ने एक जैविक कारण खोजा, जैसे कि वह एंजाइम एक विशिष्ट उपसमूह से संबंधित है जिसका स्वाभाविक रूप से थोड़ा अलग विन्यास होता है। लेकिन दो विशिष्ट परिवारों में, कंप्यूटर मॉडल ने कुछ अधिक पहेली जैसा खुलासा किया। हालांकि इन एंजाइमों में जिंक-जुड़ने वाले स्थानों को बनाने के लिए अक्षरों का सही क्रम मौजूद था, लेकिन उनके अनुमानित 3D आकार ने दिखाया कि सक्रिय क्षेत्र (active area) मानक मानचित्र के सुझाव के विपरीत मुड़ा हुआ या व्यवस्थित था। ये दो परिवार, और एक अन्य जो इसी तरह का पैटर्न दिखाता है, उन एंजाइमों के एक छोटे समूह का प्रतिनिधित्व करते हैं जहाँ भौतिक संरचना उम्मीदों से मेल नहीं खा सकती है।
शोधकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि जबकि मानक नंबरिंग सिस्टम इन एंजाइमों के लिए एक विश्वसनीय मार्गदर्शक है, ये कुछ अपवाद महत्वपूर्ण हैं। वे उन वेरिएंट्स के एक छोटे सेट का प्रतिनिधित्व करते जहाँ सक्रिय स्थल (active site), जो एंजाइम के कार्य का केंद्र है, तीन-आयामी स्थान में हमारी सोच से भिन्न हो सकता है। चूंकि कंप्यूटर मॉडल ने इन अंतरों को चिह्नित किया, इसलिए इस अध्ययन ने इन विशिष्ट एंजाइमों को भविष्य के प्रयोगशाला कार्यों के लिए उच्च-प्राथमिकता वाले लक्ष्यों के रूप में पहचाना है। वैज्ञानिक अब इन कुछ परिवारों पर अपने प्रयोगात्मक प्रयासों को केंद्रित करना जानेंगे ताकि उनकी अद्वितीय आकृतियों की पुष्टि की जा सके, जिससे यह सुनिश्चित हो सके कि जंगली परिवेश में नई किस्मों की खोज जारी रहने के दौरान इन बैक्टीरिया संबंधी रक्षा प्रणालियों के बारे में हमारी समझ सटीक बनी रहे।
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