Integrating cell-state and enhancer constraints discriminates models of PU.1 regulation during hematopoietic differentiation
मात्रात्मक कोशिका-अवस्था मापों को एन्हांसर बाधाओं के साथ एकीकृत करते हुए, यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि हेमेटोपोएटिक विभेदन के दौरान PU.1 विनियमन को केवल ऑटोरेगुलेशन और सेल-साइकिल फीडबैक द्वारा स्पष्ट नहीं किया जा सकता है, बल्कि इसके लिए एक RUNX1-विस्तारित नियामक संरचना द्वारा मध्यस्थ एक अतिरिक्त कोशिका-अवस्था-निर्भर इनपुट की आवश्यकता होती है।
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शरीर के भीतर, एक एकल मास्टर स्विच रक्त कोशिकाओं के भाग्य को नियंत्रित करता है। यह स्विच PU.1 नामक एक प्रोटीन है, और इसका काम यह तय करना है कि एक स्टेम सेल (stem cell) संक्रमण से लड़ने वाले मैक्रोफेज (macrophage) में बदलेगा या एंटीबॉडी बनाने वाले बी-सेल (B-cell) में। इस प्रोटीन की मात्रा जो कोशिका में मौजूद होती है, वह एक वॉल्यूम नॉब (volume knob) की तरह कार्य करती है: कम स्तर कोशिका को एक पथ की ओर ले जाते हैं, जबकि उच्च स्तर उसे दूसरे पथ की ओर धकेलते हैं। वर्षों तक, वैज्ञानिकों का मानना था कि वे समझते थे कि इस वॉल्यूम नॉब को कैसे ट्यून किया जाता है। उन्हें लगा कि कोशिका बस अपनी आंतरिक मशीनरी को समायोजित करती है, जिससे एक स्व-सुदृढ़ लूप (self-reinforcing loop) बनता है जहाँ अधिक प्रोटीन से और भी अधिक प्रोटीन होता है, जो अंततः कोशिका को एक विशिष्ट पहचान में लॉक कर देता है। यह विचार स्पष्ट करता था कि विभिन्न प्रकार की रक्त कोशिकाएं स्थिर रूप से कैसे सह-अस्तित्व में रह सकती हैं। हालाँकि, जब शोधकर्ताओं ने इस सिद्धांत को कोशिकाओं के विभाजित होने की गति और वे वास्तव में कितना प्रोटीन बनाती हैं, इसके वास्तविक मापों के विरुद्ध परीक्षण करने की कोशिश की, तो पुराना स्पष्टीकरण विफल होने लगा।
राइस यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम इस टूटे हुए मॉडल को ठीक करने के लिए आगे बढ़ी, जिसमें उन्होंने कोशिका को एक सैद्धांतिक अवधारणा के रूप में नहीं, बल्कि सख्त नियमों वाले एक भौतिक तंत्र (physical system) के रूप में देखा। उन्होंने तीन विशिष्ट चीजों पर मौजूदा डेटा एकत्र किया: विभिन्न रक्त कोशिका प्रकारों में PU.1 प्रोटीन की मात्रा कितनी थी, कोशिकाएं नया प्रोटीन कितनी तेजी से बना रही थीं, और प्रत्येक कोशिका प्रकार को विभाजित होने में कितना समय लगता था। उन्होंने पाया कि पुराना सिद्धांत, जो प्रोटीन के स्तर और कोशिका विभाजन की गति के बीच एक सरल फीडबैक लूप पर निर्भर था, डेटा की वास्तविकता से मेल नहीं खा सका। सिद्धांत ने भविष्यवाणी की थी कि अधिक प्रोटीन वाली कोशिकाएं हमेशा धीमी गति से विभाजित होंगी, लेकिन मापों ने एक अलग पैटर्न दिखाया। कुछ कोशिका प्रकारों में, उच्चतम प्रोटीन स्तर वाली कोशिकाएं वास्तव में कम स्तर वाली कोशिकाओं की तुलना में तेजी से विभाजित हो रही थीं। इसके अलावा, पुराना मॉडल केवल एक प्रकार की अपरिपक्व कोशिका की व्याख्या कर सका, जबकि डेटा स्पष्ट रूप से दो अलग-अलग विशेषताओं वाले अपरिपक्व कोशिकाओं के दो समूह दिखाता है।
इस पहेली को सुलझाने के लिए, वैज्ञानिकों ने कंप्यूटर के एक श्रृंखला में जटिल सिमुलेशन बनाए, और प्रत्येक का परीक्षण उनके द्वारा एकत्र किए गए कठिन आंकड़ों के विरुद्ध किया। सबसे पहले, उन्होंने विभाजन के दौरान कोशिकाएं अपने प्रोटीन को कितना पतला (dilute) करती हैं, इसकी गति को वास्तविक मापे गए विभाजन समय का उपयोग करके समायोजित करके पुराने विचार को बचाने की कोशिश की। यह काम नहीं आया; सही विभाजन गति के साथ भी, एक एकल स्व-नियामक लूप प्रकृति में देखे गए दो अलग-अलग अपरिपक्व सेल अवस्थाओं को उत्पन्न नहीं कर सका। शोधकर्ताओं को एहसास हुआ कि कोशिका को एक अतिरिक्त इनपुट की आवश्यकता है, एक दूसरा कारक जो कोशिका की पहचान के आधार पर PU.1 वॉल्यूम नॉब को ऊपर या नीचे घुमाने में मदद करता है। उन्होंने एक ज्ञात साथी प्रोटीन, C/EBPα का परीक्षण किया, जो PU.1 के साथ परस्पर क्रिया करता है। हालांकि यह जोड़ी सही संख्या में स्थिर अवस्थाएँ बना सकती थी, फिर भी मॉडल अपरिपक्व कोशिकाओं को परिपक्व कोशिकाओं के सापेक्ष सही स्थिति में रखने में विफल रहा। सिमुलेशन लगातार भविष्यवाणी करता रहा कि अपरिपक्व कोशिकाओं में वास्तव में मापे गए स्तर की तुलना में बहुत कम प्रोटीन होगा।
समाधान तब सामने आया जब टीम ने मिश्रण में तीसरा खिलाड़ी जोड़ा: RUNX1 नामक एक प्रोटीन। यह प्रोटीन उसी जेनेटिक क्षेत्र से जुड़ता है जो PU.1 उत्पादन को नियंत्रित करता है। जब शोधकर्ताओं ने अपने मॉडल में RUNX1 को शामिल किया, जिससे इसे अन्य कारकों के साथ मिलकर PU.1 के उत्पादन को प्रभावित करने की अनुमति मिली, तो सिमुलेशन अचानक सभी डेटा के साथ पूरी तरह मेल खा गया। मॉडल अब सभी अलग-अलग कोशिका प्रकारों के लिए सटीक प्रोटीन स्तर, संश्लेषण दर और विभाजन समय को पुनरुत्पादित कर सकता था, जिसमें अपरिपक्व कोशिकाओं के दो अलग-अलग समूह भी शामिल थे। शोधकर्ताओं ने पाया कि इस नए आर्किटेक्चर के लिए C/EBPα प्रोटीन से एक बहुत ही तीक्ष्ण, स्विच-जैसे रिस्पॉन्स (switch-like response) की आवश्यकता थी, जो यह सुझाव देता है कि कोशिका इन महत्वपूर्ण निर्णयों को लेने के लिए एक अत्यधिक संवेदनशील तंत्र का उपयोग करती है।
यह कार्य केवल एक मॉडल को सुधारने से कहीं अधिक है; यह प्रकट करता है कि रक्त कोशिका की पहचान का नियमन एक साधारण स्व-लूप से कहीं अधिक जटिल है। यह दिखाता है कि कोशिका सही PU.1 स्तर निर्धारित करने के लिए अपनी विकास दर, C/EBPα के साथ साझेदारी और RUNX1 से मिलने वाले एक महत्वपूर्ण प्रोत्साहन के संयोजन पर निर्भर करती है। अध्ययन बताता है कि पहले देखे गए अपरिपक्व कोशिकाओं के दो समूह संभवतः वास्तविक, विशिष्ट आबादी हैं जो इस विशिष्ट नियामक आर्किटेक्चर के कारण अस्तित्व में हैं। हालांकि शोधकर्ताओं ने इन निष्कर्षों तक पहुँचने के लिए कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग किया, मॉडल वास्तविक प्रयोगात्मक मापों द्वारा कड़ाई से सीमित है, जो भविष्य के जैविक प्रयोगों के लिए एक मजबूत मार्गदर्शक बनाता है। वैज्ञानिकों के लिए अगला कदम प्रयोगशाला में इन विशिष्ट भविष्यवाणियों का परीक्षण करना होगा, यह पुष्टि करने के लिए कि क्या RUNX1 और C/EBPα का तीक्ष्ण स्विच-जैसा व्यवहार वास्तव में वे कुंजियाँ हैं जो सही कोशिका नियति को खोलती हैं।
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