Human FACT complex coordinates cohesin and transcription on chromatin
यह अध्ययन प्रकट करता है कि हिस्टोन चैपरोन FACT, कुशल लूप एक्सट्रूज़न (loop extrusion) को बढ़ावा देने और टोपोलॉजिकल एसोसिएटिंग डोमेन (topologically associating domain) सीमाओं को बनाए रखने के लिए न्यूक्लियोसोम-सघन क्रोमैटिन के साथ कोहेसिन ट्रांसलोकेशन (cohesin translocation) को सुगम बनाता है, जबकि कोहेसिन के जीन निकायों (gene bodies) में उस असामान्य संचय को रोकता है जो अन्यथा ट्रांसक्रिप्शन को दबा देगा।
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प्रत्येक मानव कोशिका के केंद्रक (न्यूक्लियस) के भीतर, डीएनए एक ढीले धागे की तरह नहीं बल्कि एक कसकर लिपटे हुए पैकेज की तरह होता है। रेत के एक कण से भी छोटे स्थान में दो मीटर लंबे जेनेटिक कोड को समाहित करने के लिए, कोशिका डीएनए को हिस्टोन नामक स्पूल जैसे प्रोटीन के चारों ओर लपेटती है, जिससे क्रोमैटिन नामक एक सघन संरचना बनती है। यह पैकेजिंग सुरक्षा के लिए आवश्यक है, लेकिन यह एक भौतिक बाधा भी उत्पन्न करती है। कोशिका को अपने जीन पढ़ने और प्रोटीन बनाने के लिए, इन स्पूलों को अस्थायी रूप से खोलना पड़ता है और मशीनरी को डीएनए के साथ आगे बढ़ाना पड़ता है। साथ ही, कोशिका को इस लंबे डीएनए स्ट्रैंड को विशिष्ट 3D आकारों में व्यवस्थित करने की आवश्यकता होती है, इसे लूप और डोमेन में मोड़ना होता है ताकि सही जीन सही पार्टनर्स से संवाद कर सकें। दो प्रमुख खिलाड़ी इस नाजुक संतुलन को प्रबंधित करते हैं: कोहेसिन (cohesin) नामक एक आणविक मशीन, जो एक छल्ले की तरह कार्य करती है जो डीएनए को पकड़ती है और उसे लूप में खींचती है, और FACT नामक एक सहायक प्रोटीन, जो एक 'चेपरोन' (chaperone) के रूप में कार्य करता है ताकि पढ़ने वाली मशीनरी को घने क्रोमैटिन के माध्यम से फिसलने में मदद मिल सके। लंबे समय तक, वैज्ञानिक जानते थे कि ये दोनों प्रणालियाँ महत्वपूर्ण हैं, लेकिन वे यह नहीं समझ पाए थे कि वे जीनोम को व्यवस्थित और कार्यात्मक बनाए रखने के लिए एक साथ कैसे काम करती हैं।
लंदन में एमआरसी (MRC) लैबोरेटरी ऑफ मेडिकल साइंसेज और जापान के संस्थानों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इन दोनों प्रणालियों के बीच एक सीधा संबंध खोज निकाला है। प्रयोगशाला में विकसित मानव कोशिकाओं का उपयोग करते हुए, उन्होंने पाया कि FACT कॉम्प्लेक्स केवल जीन पढ़ने में ही मदद नहीं करता है; यह कोहेसिन रिंग को डीएनए पर चलने में मदद करने के लिए भी आवश्यक है। शोधकर्ताओं ने पाया कि FACT के बिना, कोहेसिन फंस जाता है। आवश्यक लूप बनाने के लिए डीएनए के साथ सुचारू रूप से यात्रा करने के बजाय, यह गलत स्थानों पर जमा हो जाता है, विशेष रूप से सक्रिय जीन वाले खंडों के भीतर जहाँ इसे नहीं होना चाहिए। यह अवरोध न केवल डीएनए की 3D संरचना को बिगाड़ देता है बल्कि उन मशीनों को भी शारीरिक रूप से जाम कर देता है जो जीन को पढ़ने की कोशिश कर रही होती हैं, जिससे आवश्यक प्रोटीनों के उत्पादन में गिरावट आती है।
यह देखने के लिए कि यह कैसे होता है, वैज्ञानिकों ने मानव कोशिकाओं से FACT प्रोटीन को लगभग तुरंत हटाने के लिए एक सटीक उपकरण का उपयोग किया। उन्होंने कोशिकाओं को इस तरह से इंजीनियर किया था कि जब ऑक्सिन (auxin) नामक एक विशिष्ट पादप हार्मोन मिलाया जाता है, तो FACT प्रोटीन तीस मिनट के भीतर नष्ट हो जाता है। इसने उन्हें वास्तविक समय में यह देखने की अनुमति दी कि क्या होता है, इससे पहले कि कोशिका अनुकूलन या क्षतिपूर्ति कर सके। सबसे पहले, उन्होंने जांच की कि क्या कोहेसिन रिंग अभी भी डीएनए पर चढ़ सकती है। उन्होंने पाया कि वह चढ़ सकती थी; कोहेसिन का प्रारंभिक लोडिंग अप्रभावित था। हालांकि, एक बार डीएनए पर होने के बाद, कोहेसिन रिंग ने यात्रा करने की अपनी क्षमता खो दी। स्वस्थ कोशिकाओं में, कोहेसिन डीएनए स्ट्रैंड के साथ चलता है, और लूप बनाता है जब तक कि वह CTCF नामक प्रोटीन द्वारा बनाए गए 'स्टॉप साइन' (रोकने के संकेत) से न टकरा जाए। FACT के बिना, कोहेसिन इन स्टॉप साइन्स तक पहुँचने में विफल रहा। व्यवस्थित लूप बनाने के बजाय, कोहेसिन का संकेत कमजोर और बिखरा हुआ हो गया, और जीनोम को व्यवस्थित करने वाले बड़े पैमाने के डोमेन अपनी स्पष्ट सीमाएं खोने लगे।
इसके बाद शोधकर्ताओं ने बारीकी से देखा कि जब कोहेसिन ठीक से नहीं चल पाता, तो वह कहाँ जाता है। उन्होंने पाया कि FACT की अनुपस्थिति में, कोहेसिन रिंग सक्रिय जीन के बीच में जमा हो जाते हैं। सामान्यतः, कोशिका की पढ़ने वाली मशीनरी, जिसे आरएनए पॉलीमरेज़ (RNA polymerase) कहा जाता है, डीएनए को आरएनए में कॉपी करने के लिए इन जीनों के साथ चलती है। जैसे-जैसे यह चलती है, यह कोहेसिन रिंग्स को अपने आगे धकेलती है, जिससे रास्ता साफ करने में मदद मिलती है। लेकिन जब FACT गायब होता है, तो क्रोमैटिन बहुत घना और नेविगेट करने में कठिन हो जाता है। कोहेसिन रिंग्स जीन बॉडीज में फंस जाते हैं, आगे बढ़ने या बाधाओं के बगल से फिसलने में असमर्थ होते हैं। यह संचय यादृच्छिक (random) नहीं था; यह उन जीनों में सबसे अधिक हुआ जो सबसे अधिक सक्रिय रूप से पढ़े जा रहे थे। जीन जितना अधिक सक्रिय होता, उसके भीतर कोहेसिन उतना ही अधिक जमा होता जाता।
इस जमाव का कोशिका की कार्य करने की क्षमता पर सीधा और हानिकारक परिणाम पड़ा। शोधकर्ताओं ने पाया कि जिन जीनों में कोहेसिन जमा हुआ था, उनकी गतिविधि में भारी गिरावट आई। फंसे हुए कोहेसिन रिंग्स एक भौतिक अवरोध (roadblock) के रूप में कार्य करते हैं, जिससे पढ़ने वाली मशीनरी का गुजरना असंभव हो जाता है। यह सिद्ध करने के लिए कि समस्या स्वयं कोहेसिन के कारण थी, न कि केवल FACT की कमी के कारण, वैज्ञानिकों ने पहले से ही FACT की कमी वाली कोशिकाओं से कोहेसिन रिंग्स को हटा दिया। जब उन्होंने ऐसा किया, तो जीनों का ट्रांसक्रिप्शन (transcription) फिर से बहाल हो गया। इसने पुष्टि की कि समस्या केवल सहायक प्रोटीन के नुकसान की नहीं थी, बल्कि विशेष रूप से रास्ते को रोकने वाले फंसे हुए कोहेसिन रिंग्स की उपस्थिति की थी।
यह अध्ययन कोशिका में एक महत्वपूर्ण समन्वय तंत्र को प्रकट करता है। FACT कॉम्प्लेक्स दोहरे उद्देश्य की पूर्ति करता है: यह पढ़ने वाली मशीनरी को घने क्रोमैटिन के माध्यम से गुजरने में मदद करता है, और ऐसा करते हुए, यह कोहेसिन रिंग्स को यात्रा करने और जीनोम की 3D संरचना बनाने के लिए रास्ता साफ करता है। जब FACT मौजूद होता है, तो पढ़ने वाली मशीनरी कोहेसिन को आगे धकेलती है, जिससे उसे अपने गंतव्य तक पहुँचने और कोशिका के जेनेटिक लाइब्रेरी को व्यवस्थित करने वाले लूप बनाने में मदद मिलती है। जब FACT अनुपस्थित होता है, तो पढ़ने वाली मशीनरी धीमी हो जाती है, कोहेसिन फंस जाता है, और जीनोम की संरचना ढह जाती है। यह कार्य दर्शाता है कि क्रोमैटिन फाइबर की भौतिक स्थिति स्वयं एक प्रमुख नियामक है कि जीनोम कैसे मुड़ा हुआ है और जीन कैसे व्यक्त होते हैं, जो डीएनए की गतिशीलता को सीधे कोशिका की अपने निर्देशों को पढ़ने की क्षमता से जोड़ता है।
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