Gain-of-function mutations in the RodZ juxtamembrane domain promote Rod system activity in Escherichia coli
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि RodZ के साइटोप्लाज्मिक जक्सटामेमब्रेन डोमेन में गेन-ऑफ-फंक्शन उत्परिवर्तन (gain-of-function mutations) पेप्टिडोग्लाइकैन संश्लेषण को बढ़ावा देने के लिए *E. coli* Rod सिस्टम को सक्रिय करते हैं, जो इस तंत्र को प्रकट करता है कि कैसे FtsN डिविसोम (divisome) को सक्रिय करता है।
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बैक्टीरिया केवल एकल-कोशिकीय ढेले मात्र नहीं हैं; वे अक्सर अत्यधिक संगठित, छड़ के आकार के जीव होते हैं जिन्हें जीवित रहने के लिए अपने विशिष्ट रूप को बनाए रखना होता है। ऐसा करने के लिए, वे एक कठोर, जाल जैसी कवच वाली कोशिका भित्ति (सेल वॉल) का निर्माण करते हैं, जो उन्हें आंतरिक दबाव के कारण फटने से बचाती है और उनके आकार को परिभाषित करती है। Escherichia coli जैसे छड़ के आकार के बैक्टीरिया में, यह दीवार एक बार में नहीं बनाई जाती है। इसके बजाय, दो विशिष्ट आणविक मशीनें मिलकर काम करती हैं: एक मशीन, जिसे 'रोड सिस्टम' (Rod system) के रूप में जाना जाता है, कोशिका को लंबा करने के लिए उसके किनारों के साथ चलती है, जबकि दूसरी मशीन, 'डिवाइसोम' (divisome), विभाजन के दौरान कोशिका को दो भागों में बांटने के लिए केंद्र में एकत्रित होती है। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि ये दोनों मशीनें कई समान निर्माण खंडों (building blocks) को साझा करती हैं, जो यह सुझाव देता है कि वे एक सामान्य पूर्वज से विकसित हुई हैं। हालाँकि, एक महत्वपूर्ण रहस्य बना हुआ था: कोशिका को यह कैसे पता चलता है कि इन मशीनों को कब चालू करना है? जबकि डिवाइसोम के लिए एक ज्ञात ट्रिगर मौजूद है, लंबा करने वाली मशीन को सक्रिय करने वाली प्रक्रिया अभी भी अनसुलझी रही है।
हार्वर्ड मेडिकल स्कूल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने प्रोटीन 'RodZ' की जांच करके इस पहेली के एक प्रमुख हिस्से को उजागर किया है। यह प्रोटीन एक सेतु (ब्रिज) के रूप में कार्य करता है, जो कोशिका के आंतरिक मचान (scaffolding) को दीवार बनाने वाली मशीनरी से जोड़ता है। शोधकर्ताओं को संदेह था कि RodZ केवल चीजों को थामने से कहीं अधिक कर सकता है; उन्होंने परिकल्पना की कि यह विभाजन मशीन के समान ही एक स्विच के रूप में कार्य कर सकता है जो दीवार बनाने की प्रक्रिया को शुरू करने के लिए प्रेरित करता है। इसका परीक्षण करने के लिए, उन्होंने केवल प्रोटीन का अवलोकन नहीं किया; बल्कि उन्होंने इसे बदलने के लिए मजबूर किया। उन्होंने RodZ जीन के उत्परिवर्तित (mutated) संस्करणों का एक पुस्तकालय बनाया और उन्हें उन बैक्टीरिया में पेश किया जिनमें एक अलग प्रोटीन, MreC, का दोषपूर्ण संस्करण था, जो सामान्य रूप से दीवार बनाने वाली मशीन को नियंत्रित करने में मदद करता है। ये बैक्टीरिया बीमार थे और ठीक से बढ़ नहीं पा रहे थे। शोधकर्ताओं ने किसी भी ऐसे उत्परिवर्तित RodZ की तलाश की जो बैक्टीरिया को ठीक कर सके, जिसका अर्थ था एक "गेन-ऑफ-फंक्शन" (gain-of-function) उत्परिवर्तन खोजना जिसने RodZ प्रोटीन को अतिसक्रिय (hyperactive) बना दिया हो।
खोज सफल रही। टीम ने RodZ प्रोटीन में विशिष्ट उत्परिवर्तन की पहचान की जो बैक्टीरिया की बढ़ने और अपने छड़ के आकार को बनाए रखने की क्षमता को बहाल कर सके, भले ही नियामक प्रोटीन MreC दोषपूर्ण हो। सबसे प्रभावी उत्परिवर्तन प्रोटीन के एक छोटे से हिस्से में पाए गए जो कोशिका झिल्ली के ठीक अंदर स्थित है, जिसे 'जक्सटामेम्ब्रेन डोमेन' (juxtamembrane domain) कहा जाता है। जब शोधकर्ताओं ने इन अतिसक्रिय RodZ वेरिएंट्स को स्वस्थ बैक्टीरिया में पेश किया, तो परिणाम स्पष्ट थे। बैक्टीरिया उस दवा के प्रति बहुत अधिक प्रतिरोधी हो गए जो सामान्य रूप से दीवार बनाने वाली मशीन को रोक देती है, और वे एक ऐसे एंटीबायोटिक के प्रति अत्यधिक संवेदनशील हो गए जो दीवार को लक्षित करता है। ये स्पष्ट संकेत हैं कि दीवार बनाने वाली मशीन को अत्यधिक सक्रिय अवस्था में धकेल दिया गया है। डेटा बताता है कि RodZ में उत्परिवर्तन केवल एक टूटे हुए हिस्से को ठीक नहीं कर रहे हैं; वे सक्रिय रूप से पूरी प्रणाली को अधिक मेहनत और तेजी से काम करने के लिए प्रेरित कर रहे हैं।
यह समझने के लिए कि यह कैसे होता है, शोधकर्ताओं ने प्रोटीन की संरचना का अध्ययन किया। उन्नत कंप्यूटर मॉडलिंग का उपयोग करते हुए, उन्होंने यह देखा कि उत्परिवर्तित RodZ अनुभाग आंतरिक मचान प्रोटीन, MreB, के साथ कैसे परस्पर क्रिया करता है। मॉडल ने खुलासा किया कि अध्ययन में पहचाने गए विशिष्ट उत्परिवर्तन ठीक उसी इंटरफेस पर स्थित हैं जहाँ RodZ, MreB तंतुओं (filaments) को छूता है। यह सुझाव देता है कि उत्परिवर्तन दोनों के बीच के संबंध को मजबूत करते हैं, जिससे प्रभावी रूप से दीवार बनाने वाली मशीन को काम शुरू करने के लिए एक मजबूत संकेत भेजा जाता है। यह निष्कर्ष इस मॉडल का समर्थन करता है जहाँ RodZ एक दोहरी-संकेत सक्रियकर्ता (dual-signal activator) के रूप में कार्य करता है। प्रोटीन का एक हिस्सा आंतरिक मचान के साथ परस्पर क्रिया करके मशीन को अंदर से सक्रिय करता है, जबकि दूसरा हिस्सा, जो कोशिका के बाहर स्थित है, अन्य घटकों के साथ परस्पर क्रिया कर सकता है ताकि यह सुनिश्चित हो सके कि प्रणाली पूरी तरह से स्थापित हो गई है।
अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि क्या RodZ प्रोटीन कोशिका विभाजन को ट्रिगर करने वाले प्रोटीन के समान कार्य करता है। विभाजन मशीन में, एक प्रोटीन FtsN का एक विशिष्ट खंड है जो आंतरिक मचान के साथ परस्पर क्रिया करता है ताकि प्रक्रिया शुरू की जा सके। शोधकर्ताओं ने पाया कि RodZ भी एक उल्लेखनीय रूप से समान रणनीति का उपयोग करता है। जिस प्रकार विभाजन प्रोटीन अपने आंतरिक खंड का उपयोग मचान से बात करने के लिए करता है, RodZ अपने जक्सटामेम्ब्रेन डोमेन का उपयोग MreB तंतुओं के साथ संवाद करने के लिए करता है। यह समानता बताती है कि दोनों मशीनें, अलग-अलग कार्यों के बावजूद, शुरू करने के लिए एक ही मौलिक तर्क का उपयोग करती हैं। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि जबकि RodZ का आंतरिक खंड महत्वपूर्ण है, प्रोटीन का बाहरी, गैर-संरचित भाग भी भूमिका निभाता है। बाहरी क्षेत्र में उत्परिवर्तन, हालांकि अपने आप में कम शक्तिशाली थे, आंतरिक उत्परिवर्तनों की गतिविधि को बढ़ाते थे, जो संकेत देता है कि प्रोटीन कोशिका के विकास को समन्वित करने के लिए झिल्ली के दोनों ओर से संकेत भेजता है।
अंततः, यह कार्य बैक्टीरिया के विकास के बारे में हमारी समझ को बदल देता है। यह RodZ को एक निष्क्रिय संरचनात्मक कड़ी से एक सक्रिय नियामक की भूमिका में ले जाता है। निष्कर्ष बताते हैं कि कोशिका केवल अपनी दीवार बनाने वाली मशीन को असेंबल नहीं करती और उम्मीद नहीं करती कि वह काम करेगी; बल्कि वह RodZ और आंतरिक मचान के बीच विशिष्ट अंतःक्रियाओं के माध्यम से मशीन को सक्रिय रूप से ट्रिगर करती है। प्रोटीन पर उन सटीक स्थानों की पहचान करके, जो ट्रिगर के रूप में कार्य करते हैं, शोधकर्ताओं ने उस आणविक संवाद की एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान की है जो बैक्टीरिया को अपना आकार बनाए रखने की अनुमति देता है। यह ज्ञान न केवल बैक्टीरियल जीव विज्ञान की समझ में एक अंतर को भरता है, बल्कि उन शानदार, साझा तंत्रों को भी उजागर करता है जो इन सूक्ष्म जीवों को निर्माण और विभाजन के लिए नियंत्रित करते हैं, जो भविष्य में इन प्रक्रियाओं को बाधित करने के तरीकों को समझने के लिए नए संभावित लक्ष्य प्रदान करते हैं।
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