Multiparametric MRI and imaging transcriptomics reveal brain-wide changes in GD3 synthase deficiency

मस्तिष्क ऊतक का कोई स्थिर ढेर नहीं है; यह एक गतिशील, जीवित संरचना है जो सूक्ष्म रसायन विज्ञान की नींव पर बनी है। इस रासायनिक वास्तुकला के केंद्र में गैंग्लियोसाइड्स (gangliosides) हैं, जो एक विशिष्ट प्रकार के वसा अणु हैं जो तंत्रिका कोशिकाओं की सतह से चिपके रहते हैं। ये अणु छोटे आयोजकों की तरह कार्य करते हैं, जो कोशिका झिल्ली पर एक साथ मिलकर मंच बनाते हैं जहाँ महत्वपूर्ण संकेतों का आदान-प्रदान होता है। मस्तिष्क के सही विकास, तंत्रिका तंतुओं के बढ़ने और जीवन भर कोशिकाओं के बीच जटिल संबंधों को स्थिर रखने के लिए ये आवश्यक हैं। जब इन गैंग्लियोसाइड्स के निर्माण में सहायक मशीनरी में खराबी आती है, तो इसके परिणाम पूरे तंत्रिका तंत्र में फैल सकते हैं, जो स्मृति से लेकर गति तक सब कुछ प्रभावित कर सकते हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि एक विशिष्ट एंजाइम की कमी वाले चूहे, जो एक प्रमुख गैंग्लियोसाइड, जिसे GD3 कहा जाता है, बनाने के लिए आवश्यक है, व्यवहार और तंत्रिका मरम्मत में सूक्ष्म परिवर्तन दिखाते हैं। हालाँकि, अब तक, मस्तिष्क की वास्तविक संरचना पर इस गायब अणु के भौतिक पदचिह्न मानक अवलोकन के लिए काफी हद तक अदृश्य रहे हैं।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने उच्च-रिज़ॉल्यूशन मैग्नेटिक रेजोनेंस इमेजिंग और एक ऐसी तकनीक के शक्तिशाली संयोजन का उपयोग करके इन अदृश्य परिवर्तनों का मानचित्रण करने का प्रयास किया जो मस्तिष्क स्कैन को जीन गतिविधि से जोड़ती है। उन्होंने उन चूहों का अध्ययन किया जिन्हें GD3 बनाने के लिए जिम्मेदार एंजाइम की कमी के लिए आनुवंशिक रूप से संशोधित किया गया था, और उनकी तुलना समान आयु और लिंग के सामान्य चूहों से की। एक बहुत शक्तिशाली चुंबक का उपयोग करके, उन्होंने उन्नीस चूहों के मस्तिष्क की विस्तृत तस्वीरें लीं, जिनमें से नौ संशोधित प्रकार के थे और आठ सामान्य थे। लक्ष्य यह देखना था कि क्या इस एक प्रकार के वसा अणु की अनुपस्थिति मस्तिष्क के आकार, बनावट और आंतरिक वायरिंग पर कोई पता लगाने योग्य निशान छोड़ती है, भले ही चूहे स्वस्थ दिखाई देते हों और सामान्य जीवनकाल जीते हों।

परिणामों से पता चला कि GD3 की कमी वाला चूहे का मस्तिष्क वास्तव में अलग है, लेकिन यह सरल या एकसमान तरीके से नहीं है। संशोधित चूहों में मस्तिष्क का कुल आयतन सामान्य चूहों की तुलना में थोड़ा बड़ा था। हालाँकि, यह अतिरिक्त आकार समान रूप से वितरित नहीं था। इसके बजाय, शोधकर्ताओं ने एक जटिल पैटर्न पाया जहाँ कुछ क्षेत्र, विशेष रूप से मस्तिष्क की बाहरी परतें जो संवेदी जानकारी को संसाधित करती हैं, वास्तव में छोटे थे। इसके विपरीत, गहरे संरचनाएं, जैसे कि हिप्पोकैम्पस (hippocampus) जो स्मृति से संबंधित है, और मस्तिष्क स्तंभ (brainstem) और सेरिबैलम (cerebellum) के कुछ क्षेत्र बड़े थे। यह सुझाव देता है कि गायब अणु केवल पूरे मस्तिष्क को सिकोड़ता या फुलाता नहीं है, बल्कि ऊतकों का पुनर्गठन करता है, शायद कुछ क्षेत्र नुकसान की भरपाई करने की कोशिश करते हैं जबकि अन्य अपने सामान्य आकार को बनाए रखने के लिए संघर्ष करते हैं।

केवल आकार के अलावा, मस्तिष्क के ऊतकों की आंतरिक बनावट में भी महत्वपूर्ण अंतर दिखाई दिए। शोधकर्ताओं ने मापा कि मस्तिष्क के श्वेत द्रव्य (white matter), जो मस्तिष्क के विभिन्न हिस्सों को जोड़ने वाले तंत्रिका तंतुओं के बंडल हैं, के माध्यम से पानी के अणु कितनी आसानी से चलते हैं। संशोधित चूहों में, कई क्षेत्रों में, विशेष रूप से मस्तिष्क के दोनों हिस्सों को जोड़ने वाले प्रमुख मार्गों और इंटरनल कैप्सूल (internal capsule) में पानी अधिक स्वतंत्र रूप से चला। यह बढ़ी हुई गति बताती है कि कोशिकाओं के बीच के अवरोध, जैसे कि तंत्रिका तंतुओं को अलग करने वाली वसायुक्त मायलिन शीथ (myelin sheaths), थोड़े परिवर्तित या कम घने हो सकते हैं। साथ ही, चुंबकीय स्पंदन (magnetic pulse) के संपर्क में आने के बाद मस्तिष्क के ऊतकों के शिथिल होने में लगने वाला समय संशोधित चूहों में कम था, जो ऊतक के भीतर एक अलग रासायनिक संरचना की ओर इशारा करता है, जो संभवतः वसा और प्रोटीन के व्यवस्थित होने के तरीके से संबंधित है।

इन भौतिक परिवर्तनों का आणविक स्तर पर क्या अर्थ था, इसे समझने के लिए, शोधकर्ताओं ने इमेजिंग ट्रांसक्रिप्टोमिक्स (imaging transcriptomics) नामक एक विधि का उपयोग किया। इस दृष्टिकोण ने उन्हें अपने द्वारा पाए गए मस्तिष्क के अंतर के मानचित्रों की तुलना एलन माउस ब्रेन एटलस (Allen Mouse Atlas) से जीन गतिविधि पैटर्न के पुस्तकालय से करने की अनुमति दी। उन्होंने उन जीनों की तलाश की जो उन विशिष्ट मस्तिष्क क्षेत्रों में स्वाभाविक रूप से अधिक सक्रिय होते हैं जहाँ MRI में सबसे प्रमुख परिवर्तन देखे गए थे। उन्होंने पाया कि जिन क्षेत्रों में सबसे महत्वपूर्ण परिवर्तन दिखे, वे वही क्षेत्र थे जहाँ लिपिड चयापचय (lipid metabolism), कोशिका-से-कोशिका आसंजन (cell-to-cell adhesion), और माइटोकॉन्ड्रियल कार्य से जुड़े जीन आमतौर पर व्यक्त होते हैं। इसके अलावा, जिन जीनों का इन परिवर्तनों के साथ सहसंबंध था, वे अक्सर विशिष्ट प्रकार की सहायक कोशिकाओं, जैसे कि एस्ट्रोसाइट्स (astrocytes) और ओलिगोडेंड्रोसाइट्स (oligodendrocytes) में अत्यधिक सक्रिय होते हैं, न कि केवल तंत्रिका कोशिकाओं में। यह खोज बताती है कि GD3 की अनुपस्थिति मस्तिष्क की सहायता प्रणाली को प्रभावित करती है, जिससे यह बदल जाता है कि ये कोशिकाएं ऊर्जा का प्रबंधन कैसे करती हैं और तंत्रिका तंतुओं की संरचनात्मक अखंडता को कैसे बनाए रखती हैं।

अध्ययन में गायब एंजाइम और MRI परिवर्तनों के बीच एक सरल, एक-से-एक संबंध नहीं पाया गया। जो जीन उस गायब एंजाइम का उत्पादन करता है वह पूरे मस्तिष्क में सक्रिय है, फिर भी भौतिक परिवर्तन विशिष्ट क्षेत्रों में केंद्रित हैं। यह संकेत देता है कि गायब अणु के प्रति मस्तिष्क की प्रतिक्रिया जटिल है और प्रत्येक क्षेत्र के स्थानीय वातावरण पर निर्भर करती है। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि हालांकि चूहों में अन्य प्रकार के गैंग्लियोसाइड्स में प्रतिपूरक वृद्धि (compensatory increase) देखी गई थी, फिर भी देखे गए परिवर्तनों का विशिष्ट पैटर्न संभवतः GD3 श्रृंखला की हानि और उसके परिणामस्वरूप मस्तिष्क के समग्र रासायनिक संतुलन में आए बदलाव से प्रेरित था।

अंततः, यह कार्य एक नया, विस्तृत चित्र प्रदान करता है कि कैसे एक एकल आणविक कमी मस्तिष्क को नया आकार दे सकती है। यह दिखाता है कि भले ही एक जानवर सामान्य दिखाई दे, लेकिन उसकी मस्तिष्क संरचना और आंतरिक रसायन विज्ञान सूक्ष्म लेकिन महत्वपूर्ण रूप से परिवर्तित हो सकता है। निष्कर्ष बताते हैं कि गैंग्लियोसाइड्स की हानि के प्रति मस्तिष्क की प्रतिक्रिया में कोशिकाओं के आपस में जुड़ने से लेकर ऊर्जा उत्पन्न करने तक की विस्तृत प्रक्रियाएं शामिल हैं। हालांकि अध्ययन अभी तक यह पूरी तरह से स्पष्ट नहीं करता है कि ये संरचनात्मक परिवर्तन इन चूहों में देखे गए व्यवहार संबंधी अंतरों, जैसे कि दर्द की संवेदनशीलता या स्मृति संबंधी समस्याओं, को कैसे जन्म देते हैं, लेकिन इसने उन लक्षणों के लिए एक स्पष्ट भौतिक आधार स्थापित किया है। इन परिवर्तनों का मानचित्रण करके, शोधकर्ताओं ने मस्तिष्क की छिपी हुई वास्तुकला की खिड़की खोल दी है, यह दिखाते हुए कि एक एकल वसा अणु की अनुपस्थिति पूरे अंग में एक व्यापक और विशिष्ट छाप छोड़ सकती है।