CVN636 potentiates orthosteric agonist responses selectively at mGlu7/7 homodimers

मस्तिष्क विचार, भावना और गति को समन्वित करने के लिए रासायनिक संदेशवाहकों के एक विशाल नेटवर्क पर निर्भर करता है। इन संदेशवाहकों के बीच, ग्लूटामेट (glutamate) प्राथमिक संकेत है जिसका उपयोग न्यूरॉन्स को उत्तेजित करने के लिए किया जाता है, जिससे मन सक्रिय और उत्तरदायी बना रहता है। इस प्रणाली को अत्यधिक बोझ से बचाने के लिए, मस्तिष्क सेंसरों से सुसज्जित है जो यह पता लगा सकते हैं कि कब ग्लूटामेट का स्तर बहुत अधिक बढ़ गया है और वे धीरे से गतिविधि को कम कर देते हैं। ऐसा ही एक सेंसर एक प्रोटीन है जिसे मेटाबोट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर 7 कहा जाता है, जिसे संक्षेप में mGlu7 कहते हैं। अन्य सेंसरों के विपरीत जो ग्लूटामेट के सूक्ष्म अंशों पर भी प्रतिक्रिया करते हैं, mGlu7 एक उच्च-सीमा (high-threshold) वाला डिटेक्टर है; यह तब तक निष्क्रिय रहता है जब तक कि ग्लूटामेट न्यूरॉन्स के बीच के स्थान में भर नहीं जाता, जो अत्यधिक संकेतन को रोकने के लिए एक सुरक्षा वाल्व के रूप में कार्य करता है। चूंकि यह रिसेप्टर चिंता, लत और स्मृति को विनियमित करने में शामिल है, इसलिए वैज्ञानिकों ने विभिन्न विकारों के उपचार के लिए इसे चालू या बंद करने का तरीका खोजने की लंबे समय से कोशिश की है। हालांकि, एक ऐसा दवा खोजना जो अन्य समान प्रोटीनों को अनजाने में प्रभावित किए बिना mGlu7 को लक्षित कर सके, कठिन साबित हुआ है, जिससे शोधकर्ता शरीर में इसकी वास्तविक भूमिका को समझने के लिए आवश्यक सटीक उपकरणों के बिना रह गए हैं।

हाल ही में, CVN636 नामक एक यौगिक को एक आशाजनक उम्मीदवार के रूप में पहचाना गया। प्रारंभिक रिपोर्टों ने सुझाव दिया था कि यह एक शक्तिशाली कुंजी थी जो ग्लूटामेट की उपस्थिति के बिना भी सीधे mGlu7 रिसेप्टर को खोल सकती है। यह विचार रोमांचक था क्योंकि इसका तात्पर्य था कि दवा मस्तिष्क के प्राकृतिक रासायनिक उतार-चढ़ाव के स्वतंत्र रूप से काम कर सकती है। हालांकि, कोलंबिया विश्वविद्यालय और वेंडरबिल्ट विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं द्वारा एक नए अध्ययन ने अधिक संवेदनशील उपकरणों के साथ इस दावे की पुन: जांच की और एक अलग निष्कर्ष निकाला। उन्होंने पाया कि CVN636 वास्तव में रिसेप्टर को अपने आप चालू नहीं करता है। इसके बजाय, यह एक वॉल्यूम नॉब (volume knob) की तरह कार्य करता है जो केवल तभी काम करता है जब प्राकृतिक संकेत पहले से मौजूद हो। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह यौगिक रिसेप्टर को ग्लूटामेट के प्रति बहुत अधिक संवेदनशील बना देता है, जिससे मस्तिष्क की प्राकृतिक प्रतिक्रिया बढ़ जाती है, लेकिन ग्लूटामेट की अनुपस्थिति में यह पूरी तरह से शांत रहता है।

टीम ने mGlu7 रिसेप्टर ले जाने के लिए इंजीनियर की गई जीवित कोशिकाओं का उपयोग करके इस व्यवहार का परीक्षण किया। उन्होंने देखा कि कोशिकाएं अकेले CVN63ک/CVN636 के संपर्क में आने पर कैसी प्रतिक्रिया करती हैं, और पाया कि उच्च खुराक पर भी कोई परिवर्तन नहीं हुआ। जब उन्होंने ग्लूटामेट जोड़ा, तो रिसेप्टर ने प्रतिक्रिया दी, लेकिन CVN636 की उपस्थिति ने उस प्रतिक्रिया को काफी मजबूत और अधिक कुशल बना दिया। निश्चित होने के लिए, उन्होंने एक ब्लॉकर (blocker) पेश किया जो रिसेप्टर से ग्लूटामेट के जुड़ने को रोकता है। जब ग्लूटामेट को ब्लॉक कर दिया गया, तो CVN636 ने अपना सारा प्रभाव खो दिया, जिससे पुष्टि हुई कि यह यौगिक अपने आप रिसेप्टर को सक्रिय नहीं कर सकता है। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि यह वैज्ञानिकों के दवा के तंत्र (mechanism) के प्रति दृष्टिकोण को बदल देता है: यह एक प्रत्यक्ष सक्रियकर्ता (direct activator) नहीं है, बल्कि एक पॉजिटिव एलोस्टेरिक मॉड्युलेटर (positive allosteric modulator) है, जो एक प्रकार का अणु है जो शरीर के अपने संकेतों को बदलने के बजाय उनके प्रभाव को बढ़ाता है।

इस कार्य में सबसे आश्चर्यजनक खोज शायद यह है कि यह दवा वास्तव में कहाँ काम करती है। मस्तिष्क के रिसेप्टर्स अक्सर समान साथियों के साथ मिलकर होमोडिमर्स (homodimers) बनाते हैं, या वे विषम जोड़ियों (heterodimers) के रूप में विभिन्न साथियों के साथ टीम बना सकते हैं। पिछले शोध ने दिखाया था कि CVN636 mGlu7 के स्वयं के साथ जोड़े पर अच्छी तरह से काम करता है। नए अध्ययन ने आगे बढ़कर परीक्षण किया कि क्या CVN636 अन्य प्रकार के ग्लूटामेट रिसेप्टर्स, जैसे mGlu2, mGlu3, mGlu4, या mGlu8 के साथ जोड़े जाने पर भी संकेतों को बढ़ा सकता है। परिणाम स्पष्ट और पूर्ण थे: CVN636 ने इन मिश्रित जोड़ों पर बिल्कुल भी प्रभाव नहीं डाला। इसने केवल mGlu7 होमोडिमर्स की गतिविधि को बढ़ाया। इसका अर्थ है कि दवा अत्यधिक चयनात्मक है, जो मस्तिष्क में मौजूद रिसेप्टर संयोजनों के जटिल मिश्रण को अनदेखा करती है और विशेष रूप से mGlu7 के विशिष्ट जोड़ों पर ध्यान केंद्रित करती है।

यह निष्कर्ष अल्कोहल उपयोग विकार (alcohol use disorder) जैसी स्थितियों के उपचार के लिए इसके संभावित उपयोग के बारे में हमारी समझ के लिए महत्वपूर्ण निहितार्थ रखता है, जहाँ इसे पहले जानवरों में प्रभावी दिखाया गया था। यदि दवा केवल mGlu7 होमोडिमर्स पर काम करती है, तो शराब के सेवन को कम करने में इसकी सफलता संभवतः उन विशिष्ट स्थानों पर मस्तिष्क के प्राकृतिक ग्लूटामेट संकेतों को बढ़ाने की इसकी क्षमता से आती है। यह सुझाव देता है कि भले ही mGlu7 एक उच्च-सीमा वाला सेंसर है जिसे सक्रिय होने के लिए आमतौर पर ग्लूटामेट की बाढ़ की आवश्यकता होती है, मस्तिष्क कुछ स्थितियों में स्वाभाविक रूप से इतना ग्लूटामेट उत्पन्न करता है कि यह दवा अपना जादू चला सके। अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि यह दवा एक इलाज है, बल्कि यह इसके कार्य करने के तरीके की एक बहुत स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है। CVN636 को एक प्रत्यक्ष स्विच के बजाय एक चयनात्मक संवर्धक (selective enhancer) के रूप में सिद्ध करके, शोधकर्ताओं ने वैज्ञानिक समुदाय को मस्तिष्क के रसायन विज्ञान का विश्लेषण करने के लिए एक अधिक सटीक उपकरण प्रदान किया है। यह स्पष्टता भविष्य के उपचारों को डिजाइन करने की अनुमति देती है जो विशिष्ट रिसेप्टर जोड़ों को लक्षित कर सकें, जिससे संभावित रूप से कम दुष्प्रभावों वाले और अधिक सटीक उपचार मिल सकें।