Coordination of cell cycle and hematopoietic differentiation by a HoxA9/Myc/Cdk6 feedback loop
यह अध्ययन प्रकट करता है कि HoxA9 एक फीडबैक लूप के माध्यम से हेमेटोपोएटिक विभेदन (differentiation) और कोशिका चक्र प्रगति का समन्वय करता है जहाँ यह pRb-मध्यस्थ दमन को रोकने के लिए Cdk6/CyclinD1 गतिविधि को बनाए रखता है, जबकि Myc स्वायत्त रूप से विभेदन नियामकों Cebpa और Cdkn2d को दबाता है, जो सामूहिक रूप से विभेदन में एक अवरोध बनाए रखते हैं।
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मानव शरीर के भीतर, एक निरंतर, शांत मंथन रक्त का उत्पादन करता है जो हमें जीवित रखता है। यह प्रक्रिया, जिसे हेमेटोपोइज़िस (hematopoiesis) कहा जाता है, दो विपरीत शक्तियों के बीच एक नाजुक संतुलन पर निर्भर करती है: बढ़ने की प्रेरणा और परिपक्व होने की प्रेरणा। स्टेम कोशिकाओं को आपूर्ति को फिर से भरने के लिए विभाजित होना चाहिए, फिर भी उन्हें लाल रक्त कोशिकाओं या प्रतिरक्षा योद्धाओं जैसे विशिष्ट कोशिकाओं में बदलने के लिए विभाजित होना बंद करना चाहिए। स्वस्थ व्यक्तियों में, ये दोनों प्रक्रियाएं कसकर समन्वित होती हैं; एक कोशिका आमतौर पर विशेष होने के ठीक समय पर बढ़ना बंद कर देती है। जब यह समन्वय विफल हो जाता है, तो इसका परिणाम ल्यूकेमिया होता है, एक ऐसी बीमारी जहाँ रक्त कोशिकाएं अनियंत्रित रूप से बढ़ती हैं जबकि वे एक अपरिपक्व, बेकार अवस्था में फंसी रहती हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि कुछ जीन इस प्रक्रिया के लिए मास्टर स्विच के रूप में कार्य करते हैं, लेकिन वह सटीक आणविक मशीनरी जो विभाजित होने के निर्णय को परिपक्व होने के निर्णय से जोड़ती है, एक रहस्य बनी रही है।
फ्रेडरिक-अलेक्जेंडर-यूनिवर्सिटी एर्लांगेन-नूर्नबर्ग के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस रहस्य की परतों को हटा दिया है, जिसमें उन्होंने HoxA9 नामक एक विशिष्ट जीन पर ध्यान केंद्रित किया है। सामान्य विकास में, HoxA9 रक्त के अग्रदूतों को बनाने में मदद करता है, लेकिन जब यह बहुत लंबे समय तक सक्रिय रहता है, तो यह कोशिकाओं को परिपक्व होने से रोकता है, जिससे वे प्रभावी रूप से अनंत विभाजन की स्थिति में फंस जाती हैं। शोधकर्ता यह समझना चाहते थे कि HoxA9 यह कैसे प्राप्त करता है। उन्हें संदेह था कि HoxA9 सेल चक्र के दो अन्य प्रसिद्ध खिलाड़ियों के साथ मिलकर काम कर रहा होगा: एक प्रोटीन जिसे Myc कहा जाता है, जो कोशिकाओं को बढ़ने के लिए प्रेरित करता है, और एक आणविक मशीन जिसे Cdk6 कहा जाता है, जो कोशिका विभाजन के लिए एक्सीलेटर के रूप में कार्य करती है। इसका परीक्षण करने के लिए, टीम ने चूहों की प्राथमिक रक्त कोशिकाओं के साथ काम किया, जिसमें एक परिष्कृत तकनीक का उपयोग किया गया था जो उन्हें HoxA9 जीन को तुरंत बंद करने की अनुमति देती थी, जैसे कि लाइट स्विच को बंद करना, और यह देखना कि इसके बाद क्या होता है।
प्रयोग ने इन तीनों खिलाड़ियों के बीच एक आश्चर्यजनक पदानुक्रम का खुलासा किया। जब शोधकर्ताओं ने HoxA9 को बंद किया, तो कोशिकाएं विभेदित (differentiate) होने लगीं और विभाजित होना बंद कर दिया, जैसा कि अपेक्षित था। हालांकि, जब उन्होंने मिश्रण में अतिरिक्त Myc डाला, तो कोशिकाएं परिपक्व होने से इनकार कर गईं, भले ही HoxA9 मौजूद नहीं था। केवल Myc की उपस्थिति ही कोशिकाओं को अपरिपक्व विकास की स्थिति में बनाए रखने के लिए पर्याप्त थी। इसके विपरीत, अतिरिक्त Cdk6 और उसके साथी प्रोटीन CyclinD1 को जोड़ने का ऐसा कोई प्रभाव नहीं पड़ा; कोशिकाएं सामान्य रूप से विभेदित हुईं। इससे पता चला कि हालांकि Cdk6 इस प्रणाली का हिस्सा है, लेकिन Myc वह प्राथमिक शक्ति है जो कोशिकाओं को परिपक्व होने से रोककर रखती है। शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं के भीतर आनुवंशिक निर्देशों को देखा कि ये प्रोटीन एक-दूसरे से कैसे बात कर रहे हैं। उन्होंने पाया कि HoxA9 सीधे तौर पर Myc को सरल, तत्काल तरीके से नियंत्रित नहीं करता है। इसके बजाय, HoxA9 अन्य जीन को सक्रिय करता है जो अंततः Myc उत्पादन की ओर ले जाते हैं। अधिक महत्वपूर्ण बात यह है कि Myc एक दमनकारी के रूप में कार्य करता है, जो दो महत्वपूर्ण जीनों की आवाज़ को कम कर देता है: एक जो विभेदन को संचालित करता है और दूसरा जो Cdk6 पर ब्रेक के रूप में कार्य करता है। इन ब्रेकों को चुप कराकर, Myc कोशिका चक्र को चालू रखता है और कोशिका को कभी भी बड़ा होने का निर्णय लेने से रोकता है।
HoxA9 चित्र में कैसे फिट बैठता है, इसे देखने पर कहानी और भी जटिल हो जाती है। हालांकि अतिरिक्त Cdk6 जोड़ने से अपने आप में विभेदन नहीं रुका, लेकिन शोधकर्ताओं ने पाया कि Cdk6 का अस्तित्व के लिए HoxA9 के कार्य करने हेतु आवश्यक है। जब उन्होंने पल्बोसिक्लिब (palbociclib) नामक दवा का उपयोग करके Cdk6 गतिविधि को बाधित किया, तो कोशिकाएं तुरंत विभेदित होने लगीं, भले ही HoxA9 अभी भी मौजूद था। यह संकेत देता है कि HoxA9 को अपना काम करने के लिए Cdk6 की आवश्यकता है। आगे की जांच से पता चला कि HoxA9 भौतिक रूप से pRb नामक एक प्रोटीन से बंधता है, जो कोशिका वृद्धि का एक ज्ञात दमनकर्ता है। सामान्यतः, Cdk6 pRb को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे वह मुक्त हो जाता है ताकि कोशिका विभाजन आगे बढ़ सके। शोधकर्ताओं ने पाया कि HoxAнима (HoxA9) pRb पर चिपक जाता है, जिससे वह मुक्त होने से रुक जाता है और प्रभावी रूप से कोशिका को ऐसी स्थिति में लॉक कर देता है जहाँ वह ठीक से विभाजित या परिपक्व नहीं हो सकती। यह अंतःक्रिया एक फीडबैक लूप बनाती है: HoxA9 Myc और Cdk6 के हेरफेर के माध्यम से कोशिका को प्रसार की स्थिति में रखता है, जबकि Cdk6 की गतिविधि यह सुनिश्चित करने के लिए आवश्यक है कि HoxA9 सक्रिय रहे।
यह सिद्ध करने के लिए कि यह तंत्र रोग प्रक्रिया के केंद्र में है, शोधकर्ताओं ने एक अलग दृष्टिकोण का परीक्षण किया। उन्होंने Trib1 नामक एक प्रोटीन का उपयोग किया, जो ज्ञात है कि HoxA9 के साथ मिलकर ल्यूकेमिया का कारण बनता है। Trib1 इस तरह काम करता है कि वह विभेदन चालक को नष्ट करता है और Myc को स्थिर करता है, जो वास्तव में HoxA9 जीन की आवश्यकता के बिना ही HoxA9 के प्रभावों की नकल करता है। जब शोधकर्ताओं ने रक्त कोशिकाओं में Trib1 पेश किया, तो कोशिकाएं तेजी से विभाजित होने वाली, अपरिपक्व आबादी में बदल गईं। महत्वपूर्ण रूप से, जब उन्होंने Trib1 को हटाया, तो कोशिकाओं ने विभाजित होना बंद कर दिया और परिपक्व होने लगीं, ठीक वैसे ही जैसे उन्होंने HoxA9 को हटाने पर किया था। इसने पुष्टि की कि समस्या का मूल भाग Myc और विभेदन नियामकों के बीच का संतुलन है, न कि केवल HoxA9 का एकमात्र अपराधी होना। निष्कर्ष बताते हैं कि कैंसर की स्थिति एक स्व-सुदृढ़ सर्किट द्वारा बनाए रखी जाती है जहाँ Myc परिपक्व होने की कोशिका की क्षमता को दबाता है, जबकि Cdk6 की गतिविधि यह सुनिश्चित करती है कि HoxA9 सक्रिय रहे।
इस कार्य के निहितार्थ इस बात से परे हैं कि यह रोग कैसे शुरू होता है। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि मौजूदा दवाओं के साथ Cdk6 को रोकना इन जिद्दी कैंसर कोशिकाओं को परिपзре होने और विभाजित होना बंद करने के लिए मजबूर कर सकता है, जो उपचार के लिए एक संभावित मार्ग प्रदान करता है। उन्होंने यह भी नोट किया कि इन कोशिकाओं का नियंत्रण तनाव संकेतों के प्रति अत्यधिक संवेदनशील है, जैसे कि कीमोथेरेपी द्वारा उत्पन्न संकेत। यदि कोई कोशिका क्षतिग्रस्त होती है, तो शरीर की प्राकृतिक तनाव प्रतिक्रिया p53 को सक्रिय कर सकती है, जो कोशिका चक्र को रोकने वाला एक प्रोटीन है। यह अध्ययन बताता है कि यही तनाव प्रतिक्रिया, HoxA9-Cdk6 लूप में हस्तक्षेप करके, विभेदन को भी ट्रिगर कर सकती है, जो इस बात का जैविक स्पष्टीकरण प्रदान करती है कि कुछ कीमोथेरेपी दवाएं क्यों काम करती हैं। यह शोध यह दावा नहीं करता है कि इसने ल्यूकेमिया को हल कर दिया है, लेकिन इसने एक विशिष्ट, कार्रवाई योग्य सर्किट का मानचित्र तैयार किया है जो रक्त कोशिकाओं को अपरिपक्व विकास की स्थिति में फंसाए रखता है। यह समझकर कि विभाजित होने या परिपक्व होने का निर्णय इस विशिष्ट फीडबैक लूप द्वारा नियंत्रित होता है जिसमें Myc, Cdk6 और HoxA9 शामिल हैं, वैज्ञानिक अब इस चक्र को तोड़ने और रक्त उत्पादन की प्राकृतिक व्यवस्था को बहाल करने के तरीके खोज सकते हैं।
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