A First-in-Class LZK Inhibitor Suppresses Tumor Growth and Potentiates EGFR and PI3K Pathway Blockade in Head and Neck and Esophageal Cancers

कैंसर अक्सर इसलिए नहीं पनपता क्योंकि वह बहुत तेज़ी से बढ़ता है, बल्कि इसलिए क्योंकि वह तब भी मरना नहीं चाहता जब उसे मर जाना चाहिए। कई ट्यूमर में, कोशिकाएं आंतरिक संकेतों का एक जटिल नेटवर्क विकसित कर लेती हैं जो एक 'सर्वाइवल शील्ड' (उत्तरजीविता ढाल) की तरह काम करता है, जो उन्हें तनाव और उन्हें मारने के लिए डिज़ाइन की गई दवाओं से बचाता है। इस नेटवर्क में दो सबसे शक्तिशाली संकेत EGFR और PI3K नामक मार्गों (pathways) से आते हैं। ये मार्ग एक निरंतर "जीवित रहो" के आदेश की तरह कार्य करते हैं, जो कैंसर कोशिका को विभाजित होने और उपचार का विरोध करने के लिए कहते हैं। हालांकि डॉक्टरों ने इन विशिष्ट संकेतों को रोकने के लिए दवाएं विकसित की हैं, लेकिन कैंसर अक्सर जीवित रहने के लिए अन्य छिपे हुए रास्तों का उपयोग करके इनसे बचने का तरीका ढूंढ लेता है। यह एक कठिन पहेली बनाता है: आप उस कैंसर को कैसे रोकें जिसने बचाव की कई परतों वाली एक किलेबंदी बना ली है?

शोधकर्ताओं की एक टीम ने उस किले के एक विशिष्ट हिस्से पर ध्यान केंद्रित किया जिसे पहले अनदेखा कर दिया गया था। उन्होंने LZK नामक एक प्रोटीन की पहचान की, जो एक 'स्ट्रेस-रिस्पॉन्स काइनेज' (तनाव-प्रतिक्रिया एंजाइम) के रूप में कार्य करता है। सरल शब्दों में, यह एक आणविक स्विच है जो कैंसर कोशिकाओं को कठिन परिस्थितियों, जैसे कि पोषक तत्वों की कमी या कीमोथेरेपी के दबाव के अनुकूल होने में मदद करता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि सिर और गर्दन तथा ग्रासनली (esophageal) के एक महत्वपूर्ण संख्या में कैंसर में, LZK को उत्पन्न करने वाला जीन 'एम्प्लीफाइड' (वर्धित) है, जिसका अर्थ है कि कोशिकाओं के पास इसकी बहुत अधिक प्रतियां हैं। यह प्रचुरता कैंसर कोशिकाओं को जीवित रहने के लिए LZK पर अत्यधिक निर्भर बना देती है, जिससे एक तनाव-प्रतिक्रिया तंत्र एक महत्वपूर्ण जीवन रेखा में बदल जाता है। सवाल यह था कि क्या इस जीवन रेखा को रोगी को नुकसान पहुँचाए बिना काटा जा सकता है, और क्या ऐसा करने से मौजूदा उपचार बेहतर काम करेंगे।

इसका उत्तर देने के लिए, वैज्ञानिकों को पहले एक ऐसा उपकरण बनाना था जो अस्तित्व में नहीं था: एक अत्यधिक सटीक दवा जो LZK को ब्लॉक कर सके। इस प्रोटीन को लक्षित करने के पिछले प्रयास प्रभावी अवरोधकों (inhibitors) की कमी के कारण बाधित थे, और शुरुआती उम्मीदवार अक्सर गलती से अन्य समान प्रोटीनों को भी ब्लॉक कर देते थे। टीम ने एक ज्ञात यौगिक (compound) से शुरुआत की जो एक संबंधित प्रोटीन को ब्लॉक कर सकता था और व्यवस्थित रूप से इसके रासायनिक ढांचे में बदलाव किए, और एक आदर्श फिट खोजने के लिए दर्जनों विविधताओं का परीक्षण किया। पचहत्तर अलग-अलग यौगिकों को बनाने और विश्लेषण करने के बाद, उन्होंने एक की पहचान की, जिसे उन्होंने 'कंपाउंड #63' नाम दिया। यह नया अणु LZک के साथ अत्यधिक सटीकता से जुड़ता है, इसे इतनी मजबूती से लॉक करता है कि यह प्रोटीन के कार्य को रोक देता है, जबकि अपने करीबी रिश्तेदारों (समान प्रोटीनों) को काफी हद तक अनदेखा कर देता है।

शोधकर्ताओं ने फिर इस नए उपकरण का लैब में सिर और गर्दन तथा ग्रासनली के कैंसर की कोशिकाओं का उपयोग करके परीक्षण किया। जब उन्होंने इन कैंसर कोशिकाओं को कंपाउंड #63 के साथ उपचारित किया, तो कोशिकाओं ने बढ़ना बंद कर दिया और अंततः वे मर गईं। महत्वपूर्ण रूप से, यह दवा उन कैंसर कोशिकाओं पर सबसे अच्छा काम करती थी जिनमें LZK जीन की अतिरिक्त प्रतियां थीं, जबकि सामान्य कोशिकाओं को काफी हदत तक अप्रभावित छोड़ दिया। यह साबित करने के लिए कि दवा बिल्कुल इच्छानुसार काम कर रही है, उन्होंने LZK प्रोटीन का एक ऐसा संस्करण बनाया जिससे दवा नहीं जुड़ सकती थी। जब उन्होंने उस प्रतिरोधी संस्करण को कैंसर कोशिकाओं में डाला, तो दवा ने काम करना बंद कर दिया और कोशिकाएं जीवित रहीं। इसने पुष्टि की कि दवा विशेष रूप से LZK को अक्षम करके कैंसर को मार रही है, न कि किसी यादृच्छिक विषाक्त प्रभाव द्वारा। इसके अलावा, उपचार के कारण c-MYC के स्तर में गिरावट आई, जो कैंसर वृद्धि का एक प्रसिद्ध चालक है, जिससे पता चला कि दवा ने सफलतापूर्वक एक प्रमुख उत्तरजीविता संकेत को बाधित कर दिया है।

अध्ययन केवल यह सिद्ध करने तक ही सीमित नहीं रहा कि दवा काम करती है; शोधकर्ता यह भी देखना चाहते थे कि क्या यह अन्य उपचारों को बेहतर बनाने में मदद कर सकती है। वे जानते थे कि EGFR और PI3K मार्गों को ब्लॉक करना एक मानक दृष्टिकोण है, लेकिन अकेले यह अक्सर अपर्याप्त होता है। उन्होंने एक व्यापक स्क्रीन चलाई, हजारों अन्य दवाओं के विरुद्ध कंपाउंड #63 का परीक्षण किया ताकि यह देखा जा सके कि कौन से संयोजन एक शक्तिशाली तालमेल (synergy) पैदा करते हैं। परिणाम स्पष्ट थे: जब उन्होंने कंपाउंड #63 को EGFR या PI3K को ब्लॉक करने वाली दवाओं के साथ मिलाया, तो कैंसर कोशिकाएं एकल दवा की तुलना में कहीं अधिक असुरक्षित हो गईं। यह संयोजन एक 'पिंसर मूवमेंट' (दो तरफा घेराबंदी) की तरह कार्य करता है, जो प्राथमिक उत्तरजीविता संकेतों को ब्लॉक करने के साथ-साथ तनाव-प्रतिक्रिया जीवन रेखा को भी काट देता है।

यह देखने के लिए कि क्या यह दृष्टिकोण एक जीवित प्रणाली में काम करता है, टीम मानव ट्यूमर वाले माउस मॉडल (चूहों के मॉडल) पर आगे बढ़ी। इन प्रयोगों में, सिर और गर्दन के कैंसर वाले चूहों को या तो नई दवा या मौजूदा उपचारों के साथ दिया गया। परिणाम आश्चर्यजनक थे। जबकि एकल दवाओं ने ट्यूमर की वृद्धि को मामूली रूप से धीमा किया, संयोजन उपचारों ने ट्यूमर के आकार में भारी कमी की। शोधकर्ताओं ने इसे मानक दवाओं और एक नए प्रकार के 'एंटीबॉडी-ड्रग कंजुगेट' (एक वाहन जिसे सीधे ट्यूमर तक एक शक्तिशाली अवरोधक पहुँचाने के लिए डिज़ाइन किया गया है) दोनों के साथ परखा। हर मामले में, मिश्रण में कंपाउंड #63 को जोड़ने से उपचार काफी अधिक प्रभावी हो गया। चूहों ने प्रभावी खुराक पर उपचार को अच्छी तरह से सहन किया, जिससे पता चला कि यह रणनीति गंभीर दुष्प्रभावों के बिना व्यवहार्य हो सकती है, हालांकि उच्च खुराक से कुछ विषाक्तता हुई।

यह कार्य यह स्थापित करता है कि LZK इन विशिष्ट प्रकार के स्क्वैमस सेल कैंसर के उपचार के लिए एक वैध और कार्रवाई योग्य लक्ष्य है। एक शक्तिशाली और चयनात्मक अवरोधक विकसित करके, शोधकर्ताओं ने कैंसर के उत्तरजीविता तंत्र पर हमला करने का एक नया तरीका प्रदान किया है। निष्कर्ष बताते हैं कि सबसे प्रभावी रणनीति एक एकल "जादुई गोली" (magic bullet) दवा खोजने की नहीं, बल्कि EGFR और PI3K मार्गों को लक्षित करने वाले मौजूदा उपचारों के साथ एक नए LZK ब्लॉकर को मिलाने की हो सकती है। यह संयोजन दृष्टिकोण उस प्रतिरोध को पार करने की क्षमता रख सकता है जो अक्सर वर्तमान उपचारों को सीमित करता है, जिससे सिर और गर्दन तथा ग्रासनली के रोगियों के लिए एक मजबूत रास्ता खुल सकता है। यह अध्ययन प्रोटीन की भूमिका की सैद्धांतिक समझ से हटकर एक ठोस प्रदर्शन की ओर बढ़ता है कि इसे ब्लॉक करने से ट्यूमर सिकुड़ सकते हैं और अन्य दवाओं की शक्ति बढ़ सकती है।