A clinically annotated proteomic and histological resource of 1,000 colorectal cancers
यह अध्ययन 1,000 उपचार-अनस्पर्शित कोलोरेक्टल कैंसर मामलों के सबसे बड़े मल्टीमॉडल संसाधन को प्रस्तुत करता है, जो रोगी स्तरीकरण में सुधार करने और कम्प्यूटेशनल पैथोलॉजी के लिए बेंचमार्क स्थापित करने के लिए डीप प्रोटिओमिक्स, जीनोमिक्स और हिस्टोपैथोलॉजी को एकीकृत करते हुए छह नैदानिक रूप से प्रासंगिक आणविक उपसमूहों को परिभाषित करता है।
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कोलोरेक्टल कैंसर एक अत्यंत विविध रोग है। भले ही दो रोगियों के ट्यूमर सूक्ष्मदर्शी (माइक्रोस्कोप) के नीचे समान दिखते हों और प्रसार के एक ही चरण में हों, फिर भी उनके शरीर इस बीमारी के प्रति बिल्कुल अलग तरह से प्रतिक्रिया कर सकते हैं। एक व्यक्ति उपचार के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया दे सकता है और कई वर्षों तक जीवित रह सकता है, जबकि दूसरा तेजी से गिरावट का सामना कर सकता है। दशकों से, डॉक्टर स्टेजिंग की एक मानक प्रणाली पर भरोसा करते रहे हैं जो यह मापती है कि ट्यूमर कितनी गहराई तक बढ़ा है और क्या यह लिम्फ नोड्स या दूर के अंगों में फैल गया है। वे कुछ विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तनों की भी जांच करते हैं, जैसे कि क्या ट्यूमर में उसके डीएनए मरम्मत तंत्र (डीएनए रिपेयर सिस्टम) में कोई दोष है। हालांकि ये उपकरण उपयोगी हैं, लेकिन वे अक्सर यह समझाने में विफल रहते हैं कि समान दिखने वाले कैंसर वाले रोगियों के परिणाम इतने भिन्न क्यों होते हैं। ट्यूमर केवल कोशिकाओं का एक एकल ब्लॉक नहीं है; यह एक जटिल पारिस्थितिकी तंत्र (इकोसिस्टम) है जहाँ हजारों प्रोटीन विकास को चलाने, दवाओं का विरोध करने या प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ बातचीत करने के लिए मिलकर काम करते हैं। यह समझने के लिए कि एक कैंसर दूसरे से अलग व्यवहार क्यों करता है, वैज्ञानिकों को केवल कुछ अलग-थलग संकेतों के बजाय इस संपूर्ण प्रोटीन परिदृश्य (लैंडस्केप) को देखने की आवश्यकता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस परिदृश्य का अब तक का सबसे विस्तृत मानचित्र तैयार किया है। उन्होंने कोलोरेक्टल कैंसर के 1,000 रोगियों के ऊतक नमूनों (टिशू सैंपल्स) को एकत्र किया, जिन्होंने अभी तक कोई उपचार प्राप्त नहीं किया था। प्रत्येक रोगी के लिए, टीम ने तीन प्रकार की जानकारी एकत्र की: ट्यूमर के भीतर के प्रोटीनों का गहन विश्लेषण, बीमारी को संचालित करने वाले विशिष्ट जीन का स्कैन, और ट्यूमर की भौतिक संरचना की उच्च-रिज़ॉल्यूशन वाली डिजिटल छवि। इन तीन दृष्टिकोणों को जोड़कर, वे इन 1,000 ट्यूमर को इस आधार पर छह विशिष्ट समूहों में वर्गीकृत करने में सक्षम हुए कि उनके प्रोटीन एक साथ कैसे कार्य कर रहे थे। इस दृष्टिकोण ने प्रकट किया कि ट्यूमर केवल कुछ व्यापक श्रेणियां नहीं हैं, बल्कि कार्यात्मक अवस्थाओं का एक स्पेक्ट्रम हैं जो यह भविष्यवाणी करते हैं कि बीमारी कैसे आगे बढ़ेगी और रोगी की कीमोथेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया कैसी होगी।
सबसे महत्वपूर्ण खोज यह थी कि शोधकर्ता ट्यूमर के सबसे बड़े समूह—उन ट्यूमर को जिनमें क्रोमोसोमल अस्थिरता (chromosomal instability) होती है, जो एक सामान्य विशेषता है जहाँ कोशिकाओं में उनके डीएनए संरचना में कई त्रुटियाँ होती हैं—को तीन अलग-अलग उपसमूहों में विभाजित करने में सक्षम रहे। पहले, इन्हें अक्सर एक ही श्रेणी के रूप में माना जाता था। नए विश्लेषण ने दिखाया कि इनमें से एक उपसमूह बहुत धीमी, सुस्त (indolent) प्रकृति का व्यवहार करता है और रोगी के लिए अनुकूल परिणाम से जुड़ा है। हालाँकि, एक अन्य उपसमूह पाया गया कि वह दुर्लभ लेकिन अत्यंत आक्रामक था, जिसमें निदान के दूसरे वर्ष के बाद रोगियों को जीवित रहने की दर में भारी गिरावट का सामना करना पड़ता है। अध्ययन ने दो अन्य समूहों की भी पुष्टि की: एक जो प्रतिरक्षा गतिविधि (इम्यून एक्टिविटी) से समृद्ध है और दूसरा जो संरचनात्मक प्रोटीनों से प्रधान है और अक्सर मानक उपचारों के प्रति प्रतिरोधी होता है।
ये छह समूह प्रोटीन के समन्वित कार्यक्रमों द्वारा परिभाषित हैं, जिसका अर्थ है कि ट्यूमर का व्यवहार एक एकल आनुवंशिक उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) के बजाय आणविक संकेतों के एक जटिल नेटवर्क द्वारा संचालित होता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि इन समूहों के बीच अंतर करने के लिए केवल एक या दो जीन को देखना पर्याप्त नहीं था। इसके बजाय, ट्यूमर को एक साथ सैकड़ों प्रोटीनों का विश्लेषण करके वर्गीकृत किया जाना था। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि यह समझाता है कि क्यों एक ही आनुवंशिक उत्परिवर्तन वाले रोगियों के भाग्य अलग-अलग होते हैं; उनके ट्यूमर अलग-अलग प्रोटीन कार्यक्रमों पर चल रहे होते हैं। उदाहरण के लिए, आक्रामक उपसमूह में ऊर्जा विनियमन (एनर्जी रेगुलेशन) से जुड़े एक अद्वितीय हस्ताक्षर और विशिष्ट सिग्नलिंग मार्गों के नुकसान वाला एक अनूठा पैटर्न पाया गया, जो इसे कोलोरेक्टल कैंसर के अन्य सभी प्रकारों से अलग करता है।
अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि क्या इन जटिल प्रोटीन पैटर्न की भविष्यवाणी केवल सूक्ष्मदर्शी के नीचे ट्यूमर की उपस्थिति को देखकर की जा सकती है। शोधकर्ताओं ने ऊतक स्लाइडों की डिजिटल छवियों का विश्लेषण करने के लिए कंप्यूटर मॉडल को प्रशिक्षित किया। उन्होंने पाया कि मॉडल बीमारी की व्यापक श्रेणियों की विश्वसनीय रूप से पहचान कर सकते थे, जैसे कि क्या ट्यूमर में डीएनए मरम्मत में दोष है या क्या यह क्रोमोसोमली अनस्टेबल समूह से संबंधित है। हालांकि मॉडल छह विशिष्ट प्रोटीन उपसमूहों की पहचान करने में कम सटीक थे, लेकिन वे केवल छवि से व्यक्तिगत आनुवंशिक उत्परिवर्तनों का अनुमान लगाने की तुलना में काफी बेहतर प्रदर्शन करते थे। यह सुझाव देता है कि ट्यूमर का भौतिक आकार और बनावट उसके आंतरिक आणविक तंत्र के बारे में ऐसे सुराग रखते हैं जो नग्न आंखों के लिए अदृश्य हैं लेकिन आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस द्वारा पकड़े जा सकते हैं।
शायद सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि शोधकर्ताओं ने इन प्रोटीन समूहों को कीमोथेरेपी के प्रति रोगियों की प्रतिक्रिया से जोड़ा। उन्होंने पाया कि बड़े, क्रोमोसोमली अनस्टेबल ट्यूमर वाले रोगी आमतौर पर कीमोथेरेपी से लाभान्वित होते हैं, जबकि इम्यून-एक्टिव समूह वाले रोगियों में लाभ सीमा रेखा (बॉर्डरलाइन) पर था। इसके विपरीत, संरचनात्मक प्रोटीनों से समृद्ध उपसमूह वाले रोगियों को उपचार से अस्तित्व का कोई लाभ नहीं मिला। यह निष्कर्ष बताता है कि क्यों कुछ रोगी मानक देखभाल से सुधार नहीं पाते हैं और यह सुझाव देता है कि भविष्य के उपचारों को कैंसर के सामान्य चरण के बजाय इन विशिष्ट प्रोटीन समूहों के अनुसार तैयार करने की आवश्यकता हो सकती है।
टीम ने अपने सभी डेटा को, जिसमें प्रोटीन माप, आनुवंशिक प्रोफाइल और हजारों डिजिटल माइक्रोस्कोप छवियां शामिल हैं, वैज्ञानिक समुदाय के लिए उपलब्ध करा दिया है। यह संसाधन कोलोरेक्टल कैंसर को समझने के लिए एक नया संदर्भ बिंदु (रेफरेंस पॉइंट) के रूप में कार्य करता है। यह क्षेत्र को सरल स्टेजिंग और सिंगल-जीन परीक्षण से आगे ले जाकर एक अधिक सूक्ष्म दृष्टिकोण की ओर ले जाता है जहाँ ट्यूमर की कार्यात्मक अवस्था उपचार के लिए प्राथमिक मार्गदर्शक है। यह प्रकट करते हुए कि यह रोग छह अलग-अलग कार्यात्मक अवस्थाओं से बना है, यह अध्ययन लक्षित उपचारों (टारगेटेड थेरेपी) को विकसित करने और यह समझने के लिए एक स्पष्ट मार्ग प्रदान करता है कि क्यों कुछ कैंसर उपचार के प्रति हठधर्मी रूप से प्रतिरोधी हैं जबकि अन्य आश्चर्यजनक रूप से प्रबंधनीय हैं। यह कार्य कोई तत्काल उपचार प्रदान नहीं करता है, लेकिन यह रोग को देखने के लिए एक बहुत ही स्पष्ट लेंस प्रदान करता है, जो परिणामों के भ्रमित मिश्रण को जैविक संभावनाओं के एक संरचित मानचित्र में बदल देता है।
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