A clinically identified Kirrel3 variant disrupts trans-synaptic circuit assembly
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि ऑटिज्म से जुड़े किरैल3 (Kirrel3) मिसेंस वेरिएंट, डेंटेट गाइरस-से-जीएबीए (GABA) न्यूरॉन सिनैप्स के होमोफिलिक ट्रांस-सिनैप्टिक असेंबली और उसके बाद इन विवो (in vivo) सर्किट गतिविधि को प्रमुखता से बाधित करते हैं, जबकि वाइल्डटाइप किरैल3 अभिव्यक्ति स्तर मध्यम उतार-चढ़ाव के प्रति सुदृढ़ होते हैं।
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मस्तिष्क कनेक्शनों का एक विशाल नेटवर्क है, लेकिन यह यादृच्छिक संयोग से स्वयं का निर्माण नहीं करता है। सही ढंग से कार्य करने के लिए, विशिष्ट न्यूरॉन्स को अपने सटीक साथी खोजने होते हैं और सटीक लिंक बनाने होते हैं, ठीक वैसे ही जैसे एक शहर को विशिष्ट पड़ोसों को जोड़ने के लिए विशिष्ट सड़कों की आवश्यकता होती है। वैज्ञानिकों ने लंबे समय से संदेह किया है कि इन तंत्रिका कोशिकाओं की सतह पर मौजूद सूक्ष्म प्रोटीन पहचान टैग के रूप में कार्य करते हैं, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि सही कोशिकाएं सर्किट बनाने के लिए एक साथ जुड़ें। ऐसा ही एक प्रोटीन, जिसे किरेल3 (Kirrel3) कहा जाता है, इस प्रक्रिया में एक प्रमुख खिलाड़ी के रूप में पहचाना गया है। यह उन अणुओं के परिवार से संबंधित है जो कोशिकाओं को एक-दूसरे को पहचानने और सिनैप्स (synapses) बनाने में मदद करते हैं, जो वे सूक्ष्म पुल हैं जहाँ न्यूरॉन्स संचार करते हैं। जब इन प्रोटीनों को बनाने वाले जीन में परिवर्तन किया जाता है, तो परिणामी सर्किट दोषपूर्ण हो सकते हैं, जिससे ऑटिज्म जैसे न्यूरोडेवलपमेंटल विकार उत्पन्न हो सकते हैं। हालाँकि, इनमें से कई प्रोटीनों के लिए, यह स्पष्ट होना बाकी था कि वे जीवित जीव के भीतर वास्तव में कैसे कार्य करते हैं, या क्या रोगियों में पाए जाने वाले विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन ही समस्या का प्रत्यक्ष कारण हैं।
यूटा({University of Utah}) के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब किरेल3 के लिए इन लुप्त कड़ियों को भर दिया है, जिससे यह खुलासा हुआ है कि यह प्रोटीन मस्तिष्क के स्मृति केंद्र के एक विशिष्ट भाग का निर्माण कैसे करता है और कैसे एक एकल आनुवंशिक त्रुटि पूरे सिस्टम को तोड़ सकती है। उन्होंने मस्तिष्क के एक क्षेत्र पर ध्यान केंद्रित किया जिसे हिप्पोकैम्पस (hippocampus) कहा जाता है, जो यादें बनाने के लिए आवश्यक है। इस क्षेत्र में, डेंटेट गाइरस (dentate gyrus) कोशिकाओं का एक समूह अन्य कोशिकाओं से जुड़ने के लिए लंबी, शाखाओं वाली संरचनाएं भेजता है। इनमें से कुछ कनेक्शन मुख्य आउटपुट न्यूरॉन्स तक जाते हैं, जबकि अन्य निरोधात्मक (inhibitory) कोशिकाओं तक पहुँचते हैं जो एक ब्रेक के रूप में कार्य करती हैं, जिससे मुख्य न्यूरॉन्स बहुत अधिक उत्तेजित होने से रुक जाते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि किरेल3 वह गोंद है जो इन विशिष्ट कनेक्शनों को एक साथ थामे रखता है। पुल बनने की अनुमति देने के लिए इसे दोनों तरफ—भेजने वाली कोशिका और प्राप्त करने वाली कोशिका—पर मौजूद होना चाहिए। इसके बिना, कनेक्शन विकसित नहीं हो पाता है, और मस्तिष्क की अपनी गतिविधि को नियंत्रित करने की क्षमता बाधित हो जाती है।
इस प्रक्रिया को समझने के लिए, वैज्ञानिकों ने विभिन्न आनुवंशिक संशोधनों वाले चूहों के मॉडल बनाए। सबसे पहले, उन्होंने जानवरों से किरेल3 जीन को पूरी तरह से हटा दिया ताकि यह देखा जा सके कि क्या होता है। जैसा कि अपेक्षित था, चूहों में डेंटेट गाइरस कोशिकाओं और निरोधात्मक कोशिकाओं के बीच विशिष्ट कनेक्शनों में महत्वपूर्ण कमी देखी गई। इसने पुष्टि की कि यह प्रोटीन इन पुलों के निर्माण के लिए आवश्यक है। लेकिन शोधकर्ता और अधिक जानना चाहते थे: क्या प्रोटीन का होना भेजने वाले पक्ष पर, प्राप्त करने वाले पक्ष पर, या दोनों पर आवश्यक है? यह पता लगाने के लिए, उन्होंने एक सटीक आनुवंशिक उपकरण का उपयोग किया जिससे एक समय में केवल एक प्रकार की कोशिका से जीन को हटाया गया। जब उन्होंने केवल भेजने वाले न्यूरॉन्स से किरेल3 को हटाया, तो कनेक्शन कमजोर हो गए लेकिन पूरी तरह से गायब नहीं हुए। हालाँकि, जब उन्होंने केवल प्राप्त करने वाले निरोधात्मक न्यूरॉन्स से इसे हटाया, तो कनेक्शन लगभग पूरी तरह से गायब हो गए। इससे सिद्ध हुआ कि काम करने के लिए प्रोटीन को सिनैप्स के दोनों ओर मौजूद होना चाहिए, जो एक हाथ मिलाने (handshake) की तरह है जहाँ कनेक्शन बनाने के लिए दोनों पक्षों को हाथ आगे बढ़ाना आवश्यक है।
टीम ने यह भी जांचा कि मस्तिष्क इस प्रोटीन की मात्रा में होने वाले परिवर्तनों को कैसे संभालता है। न्यूरोडेवलमेंटल विकारों वाले कई लोगों में दो के बजाय केवल एक कार्यात्मक जीन की प्रति होती है, जिसे हेटेरोज़ायगोसिटी (heterozygosity) कहा जाता है। शोधकर्ताओं ने केवल एक किरेल3 जीन वाले चूहों का परीक्षण किया ताकि यह देखा जा सके कि क्या प्रोटीन के स्तर में यह कमी समस्याओं का कारण बनने के लिए पर्याप्त है। उन्होंने पाया कि इन चूहों में सामान्य कनेक्शन बने और उनके मस्तिष्क की गतिविधि संतुलित रही। यह सुझाव देता है कि मस्तिष्क किरेल3 की मात्रा में मध्यम गिरावट को बिना टूटे सहन कर सकता है। इसका मतलब यह भी है कि केवल प्रोटीन की मात्रा कम होना ही इन मामलों में बीमारी का प्राथमिक कारण नहीं है।
सबसे चौंकाने वाली खोज तब हुई जब शोधकर्ताओं ने ऑटिज्म वाले व्यक्ति में पाए जाने वाले एक विशिष्ट आनुवंशिक वेरिएंट का अध्ययन किया। यह वेरिएंट डीएनए कोड में एक सूक्ष्म परिवर्तन है जो किरेल3 प्रोटीन के आकार को बदल देता है। प्रोटीन की मात्रा में साधारण कमी के विपरीत, यह परिवर्तन एक घुसपैठिये (saboteur) की तरह कार्य करता था। जब शोधकर्ताओं ने सामान्य चूहों के मस्तिष्क में इस परिवर्तित प्रोटीन को डाला, तो इसने न केवल काम करने में विफल रहे, बल्कि इसने अभी भी मौजूद सामान्य प्रोटीनों के काम में भी बाधा डाली। परिवर्तित प्रोटीन ने स्वस्थ प्रोटीनों के साथ जुड़कर उन्हें कनेक्शन बनाने से रोक दिया, जिससे प्रभावी रूप से पूरा सिस्टम ही अक्षम हो गया। इसके परिणामस्वरूप विशिष्ट सिनैप्स की लगभग पूर्ण हानि हुई और मस्तिष्क की गतिविधि अस्थिर हो गई, जिससे मुख्य न्यूरॉन्स बहुत अधिक सक्रिय हो गए। यह खोज बताती है कि कैसे एक एकल उत्परिवर्तित जीन बीमारी का कारण बन सकता है भले ही एक स्वस्थ प्रति मौजूद हो: खराब प्रोटीन अच्छे प्रोटीन को विषाक्त कर देता है।
ये परिणाम एक स्पष्ट, भौतिक व्याख्या प्रदान करते हैं कि कैसे एक विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तन सर्किट विफलता की ओर ले जा सकता है। अध्ययन दिखाता है कि किरेल3 प्रोटीन एक होमोफिलिक एडहेसन मॉलिक्यूल (homophilic adhesion molecule) के रूप में कार्य करता है, जिसका अर्थ है कि यह सिनैप्स को लॉक करने के लिए पड़ोसी कोशिका पर अपने ही एक समान प्रति से जुड़ता है। अनुसंधान प्रदर्शित करता है कि यह तंत्र मात्रा में छोटे बदलावों को संभालने के लिए पर्याप्त मजबूत है, लेकिन जब प्रोटीन का आकार बदल जाता है, तो यह अत्यंत नाजुक हो जाता है। यह दिखाते हुए कि कैसे एक एकल मिसेन्स वेरिएंट (missense variant) हावी होकर सर्किट को बाधित कर सकता है, यह कार्य समझने का एक नया तरीका प्रदान करता है कि क्यों कुछ आनुवंशिक परिवर्तन ऑटिज्म और अन्य विकारों का कारण बनते हैं। यह चर्चा को केवल आनुवंशिक संबंधों को सूचीबद्ध करने से हटाकर उस वास्तविक यांत्रिक विफलता को समझने की ओर ले जाता है जो मस्तिष्क के भीतर होती है, जिससे उन सर्किटों की मरम्मत कैसे की जा सकती है, इस पर भविष्य के शोध के लिए एक ठोस लक्ष्य मिलता है।
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