Targeting the RNA regulator HuR in acute traumatic brain injury mitigates secondary injury and improves functional outcome by suppressing neuroinflammation
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि छोटा अणु HuR अवरोधक SRI-42127, ग्लियल कोशिकाओं में HuR न्यूक्लियोसाइटोप्लाज्मिक ट्रांसलोकेशन के निषेध के माध्यम से न्यूरोइन्फ्लेमेशन को दबाकर, आघात जनित मस्तिष्क चोट (ट्रॉमेटिक ब्रेन इंजरी) के माउस मॉडल में माध्यमिक चोट को कम करता है और कार्यात्मक परिणामों में सुधार करता है।
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जब मस्तिष्क को अचानक, हिंसक चोट लगती है, तो क्षति तब नहीं रुकती जब प्रभाव समाप्त हो जाता है। इसके बाद के मिनटों और घंटों में, मस्तिष्क की अपनी रक्षा प्रणालियाँ इसके विरुद्ध ही काम करने लगती हैं। विशेष कोशिकाएं जो आमतौर पर मस्तिष्क के प्रतिरक्षा प्रहरी (immune sentinels) के रूप में कार्य करती हैं, संक्रमण से लड़ने या क्षति की मरम्मत के लिए संकेतों का एक सैलाब छोड़ना शुरू कर देती हैं। हालाँकि, एक दर्दनाक चोट के संदर्भ में, यह प्रतिक्रिया एक अनियंत्रित आग बन जाती है। ये संकेत अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं को रक्तप्रवाह से आकर्षित करते हैं, सूजन पैदा करते हैं जो नाजुक ऊतकों को दबा देती है, और उन कड़े अवरोधों को तोड़ देती है जो सामान्यतः मस्तिष्क को सुरक्षित रखते हैं। यह माध्यमिक लहर (secondary wave) अक्सर प्रारंभिक शारीरिक आघात की तुलना में अधिक दीर्घकालिक नुकसान पहुँचाती है, जिससे गति, स्मृति और सोचने की क्षमता में स्थायी समस्याएँ उत्पन्न होती हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से इस आंतरिक प्रक्रिया को रोकने का तरीका खोज रहे हैं ताकि शरीर की आवश्यक उपचार प्रक्रियाओं को बाधित किए बिना इसे रोका जा सके, लेकिन इसमें शामिल विभिन्न रसायनों की विशाल संख्या ने एक एकल लक्ष्य खोजना अत्यंत कठिन बना दिया है।
अलाबामा विश्वविद्यालय बर्मिंघम के शोधकर्ताओं ने अब एक विशिष्ट आणविक स्विच (molecular switch) की पहचान की है जो इन खतरनाक सूजन संबंधी संकेतों के प्रवाह को नियंत्रित करता है और यह प्रदर्शित किया है कि इसे बंद करने से मस्तिष्क की क्षति को काफी कम किया जा सकता है। यह अध्ययन HuR नामक एक प्रोटीन पर केंद्रित है, जो उन निर्देशों का प्रबंधक (manager) है जिनका उपयोग कोशिकाएं सूजन संबंधी रसायनों के निर्माण के लिए करती हैं। सामान्य परिस्थितियों में, HuR कोशिका के केंद्रक (nucleus) के भीतर रहता है, लेकिन मस्तिष्क में चोट लगने पर, यह कोशिका के मुख्य भाग में चला जाता है, जहाँ यह हानिकारक पदार्थों की भारी मात्रा के उत्पादन में मदद करता है। टीम ने SRI-42127 नामक एक छोटे अणु वाले ड्रग का परीक्षण किया, जिसे HuR को केंद्रक के भीतर लॉक करने के लिए डिज़ाइन किया गया है ताकि वह अपना काम न कर सके। नियंत्रित मस्तिष्क चोट से ग्रस्त चूहों में, आघात के ठीक एक घंटे बाद 'इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन' के माध्यम से दवा देने और पांच दिनों तक हर छह घंटे में खुराक जारी रखने से सूजन की इस प्रक्रिया रुक गई, सूजन और ऊतक मृत्यु कम हुई, और जानवरों ने बिना उपचार वाले चूहों की तुलना में अपने संतुलन और स्मृति को बहुत बेहतर तरीके से वापस प्राप्त किया।
शोधकर्ताओं ने चूहों में मानव मस्तिष्क की चोट का अनुकरण करने के लिए एक सटीक विधि का उपयोग किया, जिसमें खोपड़ी के एक विशिष्ट क्षेत्र पर प्रहार करके कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस को नुकसान पहुँचाया गया, जो गति और स्थानिक स्मृति (spatial memory) के लिए महत्वपूर्ण क्षेत्र हैं। इसके बाद उन्होंने आघात के ठीक एक घंटे बाद इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन के माध्यम से SRI-42127 दवा दी और पांच दिनों तक हर छह घंटे में खुराक जारी रखी। यह देखने के लिए कि क्या उपचार प्रभावी रहा, उन्होंने चूहों के सरल कार्यों के प्रदर्शन का अवलोकन किया। बिना उपचार वाले चूहे एक संकीर्ण बीम को पार करने में संघर्ष करते थे जिससे उनके पैर फिसल जाते थे और उन्हें कमरे में वस्तुओं को रखे जाने के स्थान को याद रखने में कठिनाई होती थी, जो उनके मोटर नियंत्रण और स्थानिक स्मृति को नुकसान का संकेत था। इसके विपरीत, उपचारित चूहों ने बहुत अधिक स्थिरता के साथ गति की और जब किसी वस्तु को नई जगह पर रखा गया तो उन्होंने उसे जल्दी पहचान लिया, जिससे वे स्वस्थ, बिना चोट वाले जानवरों के लगभग समान प्रदर्शन कर रहे थे।
इन चूहों के मस्तिष्क के भीतर झाँकते हुए, टीम ने पाया कि दवा ने सफलतापूर्वक उस आणविक मशीनरी को रोक दिया जो क्षति के लिए जिम्मेदार थी। बिना उपचार वाले चूहों में, HuR प्रोटीन केंद्रक से बाहर निकलकर कोशिका के मुख्य भाग में चला गया था, जहाँ इसने सूजन संबंधी रसायनों के उत्पादन को बढ़ावा दिया। उपचारित चूहों में, HuR केंद्रक के भीतर ही फंसा रहा, जिससे वह हानिकारक संकेतों के उत्पादन को सक्रिय करने में असमर्थ रहा। परिणामस्वरूप, मस्तिष्क में सूजन बहुत कम देखी गई, और ब्लड-ब्रेन बैरियर (रक्त-मस्तिष्क अवरोध), जो चोट के बाद लीक हो जाता है और खतरनाक पदार्थों को अंदर आने देता है, बहुत अधिक सुरक्षित रहा। उपचारित मस्तिष्क में कोशिका मृत्यु के बहुत कम लक्षण थे और उनमें उन आक्रमणकारी प्रतिरक्षा कोशिकाओं की संख्या भी बहुत कम थी जो आमतौर पर और अधिक ऊतक विनाश करने के लिए आती हैं।
अध्ययन से पता चला कि इस एकल हस्तक्षेप का व्यापक प्रभाव पड़ा क्योंकि इसने एक साथ कई अलग-अलग सूजन संबंधी रसायनों के उत्पादन को रोक दिया। एक विशिष्ट रसायन को ब्लॉक करने के बजाय, जो अक्सर विफल हो जाता है क्योंकि शरीर क्षति पहुँचाने के लिए कई अलग-अलग मार्गों का उपयोग करता है, इस दवा ने उस मास्टर रेगुलेटर को रोक दिया जो दर्जनों रसायनों के उत्पादन को नियंत्रित करता है। इसमें वे रसायन शामिल थे जो चोट वाली जगह पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं को आकर्षित करते हैं और वे एंजाइम भी जो रक्त वाहिकाओं के संरचनात्मक आधार को तोड़ देते हैं। इन संकेतों के प्रारंभिक उछाल को रोककर, दवा ने प्रभावी रूप से पूरी सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को धीमा कर दिया। शोधकर्ताओं ने देखा कि यह सुरक्षा दवा के शरीर से बाहर निकलने के बाद भी बनी रही, जहाँ उपचारित चूहों में चोट के एक सप्ताह बाद मृत ऊतकों के छोटे क्षेत्र और कम निशान देखे गए।
हालाँकि चूहों में परिणाम स्पष्ट थे, शोधकर्ताओं ने नोट किया कि मानव मस्तिष्क अधिक जटिल है और उपचार का समय अत्यंत महत्वपूर्ण है। दवा आघात के तुरंत बाद देने पर सबसे अच्छा काम करती है, जो यह सुझाव देता है कि इस माध्यमिक क्षति को रोकने की खिड़की (window) बहुत सीमित है। अध्ययन ने यह भी रेखांकित किया कि जबकि सूजन को रोकना तीव्र चरण (acute phase) में फायदेमंद है, शरीर को दीर्घकालिक मरम्मत प्रक्रिया शुरू करने के लिए अंततः इन संकेतों की आवश्यकता होती है, इसलिए उपचार रणनीति को सावधानीपूर्वक प्रबंधित करने की आवश्यकता होगी ताकि बाद में उपचार में बाधा न आए। फिर भी, यह कार्य इस बात के पुख्ता प्रमाण प्रदान करता है कि HuR नामक RNA रेगुलेटर को लक्षित करना दर्दनाक मस्तिष्क की चोट के उपचार के लिए एक आशाजनक नया मार्ग है, जो संभावित रूप से उस आंतरिक आग को बुझा सकता है जो अक्सर सबसे अधिक स्थायी नुकसान पहुँचाती है।
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