Cortical pyramidal tract neurons constrain pathological dopaminergic motor responses
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि मोटर कॉर्टिकल पाइरामिडल ट्रैक्ट न्यूरॉन्स का कीमोजेनेटिक सक्रियण, डोपामाइन की कमी वाले स्ट्रिएटम में तीव्र D1 सिग्नलिंग को नियंत्रित करके, पैथोलॉजिकल डोपामिनर्जिक मोटर प्रतिक्रियाओं, जैसे कि लेवोडोपा-प्रेरित डिस्किनेसिया और D1-रिसेप्टर-मध्यस्थ रोटेशन्स को चुनिंदा रूप से दबा देता है, जिससे ये न्यूरॉन्स पार्किंसंस रोग के लिए एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में पहचाने जाते हैं।
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पार्किंसंस रोग एक ऐसी स्थिति है जहाँ मस्तिष्क अपनी सुचारू रूप से चलने की क्षमता खो देता है। इसका मूल कारण यह है कि कोशिकाओं का एक विशिष्ट समूह, जो डोपामाइन नामक रासायनिक संदेशवाहक का उत्पादन करता है, मरने लगता है। इस रसायन की पर्याप्त मात्रा के बिना, मस्तिष्क के गति नियंत्रण केंद्र असंतुलित हो जाते हैं, जिससे वह धीमी और सख्त गति होती है जो इस बीमारी की पहचान है। डॉक्टर इसका उपचार मरीजों को लेवोडोपा नामक दवा देकर करते हैं, जिसे मस्तिष्क डोपामाइन में बदल देता है। यह शुरुआत में अच्छी तरह काम करता है, जिससे गति वापस आ जाती है, लेकिन समय के साथ, यह उपचार अक्सर एक नई समस्या पैदा कर देता है: मरीज अनियंत्रित, झटकेदार तरीके से बहुत अधिक हिलने-डुलने लगते हैं। डिस्केसिया (dyskinesia) के रूप में ज्ञात यह दुष्प्रभाव, बीमारी जितना ही अक्षम करने वाला हो सकता है। दशकों से, वैज्ञानिकों ने डोपामाइन की कमी और उन मस्तिष्क क्षेत्रों पर ध्यान केंद्रित किया है जो इसे प्राप्त करते हैं, लेकिन उन्होंने मस्तिष्क के बिल्कुल ऊपरी हिस्से में स्थित कमांड सेंटर यानी कॉर्टेक्स (cortex) पर कम ध्यान दिया है। विशेष रूप से, वे पूरी तरह से नहीं समझ पाए हैं कि कॉर्टेक्स से शेष मस्तिष्क तक संकेत ले जाने वाले लंबे, सीधे तार (wires) इन अराजक गतिविधियों को कैसे प्रभावित करते हैं।
डेनमार्क और स्वीडन के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस लापता कड़ी की जांच करने का निर्णय लिया। उन्होंने मोटर कॉर्टेक्स में तंत्रिका कोशिका के एक विशिष्ट प्रकार, पाइरामिडल ट्रैक्ट न्यूरॉन (pyramidal tract neuron) पर ध्यान केंद्रित किया। ये कोशिकाएं मस्तिष्क के गति आदेशों के मुख्य राजमार्ग की तरह हैं, जो संकेतों को स्पाइनल कॉर्ड और मस्तिष्क के अन्य गहरे हिस्सों तक भेजती हैं। वैज्ञानिक यह जानना चाहते थे कि क्या इन विशिष्ट कोशिकाओं को चालू या बंद करने से मस्तिष्क के डोपामाइन के प्रति व्यवहार में बदलाव आ सकता है, खासकर जब चीजें गलत हो रही हों। यह पता लगाने के लिए, उन्होंने केमोजेनेटिक्स (chemogenetics) नामक एक तकनीक का उपयोग किया, जो वैज्ञानिकों को उन इंजीनियर की गई कोशिकाओं को प्रभावित करने वाली एक हानिरहित दवा का उपयोग करके विशिष्ट समूहों के न्यूरॉन्स को चालू या बंद करने की अनुमति देती है। उन्होंने उन चूहों के साथ काम किया जिन्हें पार्किंसंस जैसी बीमारी का अनुकरण करने के लिए उपचारित किया गया था, जिससे एक ऐसा मॉडल बना जहाँ जानवरों के मस्तिष्क के एक तरफ डोपामाइन की भारी कमी थी।
शोधकर्ताओं ने स्वस्थ चूहों में इन पाइरामिडल ट्रैक्ट न्यूरॉन्स को सक्रिय करके परीक्षण शुरू किया। उन्होंने मोटर कॉर्टेक्स में एक वायरस इंजेक्ट किया जिसने केवल इन विशिष्ट कोशिकाओं को डेसक्लोरोक्लाज़ेपाइन (deschloroclozapine) नामक दवा के प्रति संवेदनशील बना दिया। जब उन्होंने चूहों को दवा दी, तो न्यूरॉन्स सक्रिय हो गए, और जानवर तुरंत बहुत कम सक्रिय हो गए। वे कम दूरी चले और अधिक बार जम (freeze) गए। इससे वैज्ञानिकों को पता चला कि केवल इन मुख्य आउटपुट तारों को चालू करना ही गति को धीमा करने के लिए पर्याप्त था, जो एक त्वरक (accelerator) के बजाय एक ब्रेक की तरह कार्य करता है।
इसके बाद, वे पार्किंसंस जैसी स्थिति वाले चूहों के पास गए। इन जानवरों में, डोपामाइन की कमी आमतौर पर उन्हें तब चक्कर काटने लगती है जब उन्हें डोपामाइन रिसेप्टर्स को उत्तेजित करने वाली दवा दी जाती है। शोधकर्ताओं ने इन चूहों में पाइरामिडल ट्रैक्ट न्यूरॉन्स को सक्रिय किया और फिर उन्हें डोपामाइन की नकल करने वाली दवा दी। बेतहाशा घूमने के बजाय, सक्रिय न्यूरॉन्स वाले चूहे काफी कम घूमे। इन कॉर्टिकल कोशिकाओं के सक्रियण ने डोपामा的に उत्तेजना के कारण होने वाली अत्यधिक, रोगजनक गति को सफलतापूर्वक कम कर दिया। हालांकि, इसने बीमारी की बुनियादी सुस्ती को ठीक नहीं किया; चूहों को चलने में अभी भी कठिनाई हो रही थी, लेकिन वे अब अनियंत्रित रूप से घूम नहीं रहे थे।
टीम ने फिर डिस्केसिया की दीर्घकालिक समस्या पर गौर किया। उन्होंने चूहों को कई हफ्तों तक प्रतिदिन लेवोडोपा दिया जब तक कि जानवरों में अनियंत्रित झटकेदार हरकतें विकसित नहीं हो गईं। फिर, उन्होंने चूहों को दोबारा लेवोडोपा देते समय पाइरामिडल ट्रैक्ट न्यूरॉन्स को सक्रिय किया। इस बार, सक्रियण ने शरीर और गर्दन की मरोड़ वाली और घुमावदार गतिविधियों को विशेष रूप से कम कर दिया, जिसे एक्सियल डिस्केसिया (axial dyskinesia) कहा जाता है। इसने अंगों या चेहरे की झटकों वाली गतिविधियों को नहीं रोका, लेकिन इसने शरीर की मुख्य गतिविधियों को शांत कर दिया। इससे पता चला कि इन कॉर्टिकल कोशिकाओं का एक बहुत ही विशिष्ट कार्य है: वे उन जंगली, कुअनुकूलित (maladaptive) प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित कर सकती हैं जो मस्तिष्क में डोपामाइन की बाढ़ आने पर होती हैं।
यह समझने के लिए कि यह क्यों हो रहा था, वैज्ञानिकों ने चूहों के मस्तिष्क ऊतकों का परीक्षण किया। उन्होंने स्ट्रिएटम (striatum) में हालिया गतिविधि के संकेतों की जांच की, जो एक गहरा मस्तिष्क क्षेत्र है जो कॉर्टेक्स से संकेत प्राप्त करता है और गति को नियंत्रित करता है। उन्होंने पाया कि जब पाइरामिडल ट्रैक्ट न्यूरॉन्स सक्रिय थे, तो स्ट्रिएटम में डोपामाइन उत्तेजना के प्रति तत्काल गतिविधि बहुत कम थी। मस्तिष्क सामान्य रूप से जितनी तेजी से काम करता है, उतना नहीं कर रहा था। हालांकि, उन्होंने यह भी पाया कि इन न्यूरॉन्स ने मस्तिष्क में महीनों के उपचार के दौरान बनने वाले दीर्घकालिक परिवर्तनों को नहीं बदला। इसका मतलब है कि कॉर्टिकल कोशिकाएं एक वास्तविक समय के नियामक (regulator) के रूप में कार्य करती हैं, जो डोपामाइन उत्तेजना के तात्कालिक उछाल को सुचारू करती हैं, बिना उन गहरे, पुराने परिवर्तनों को मिटाए जो बीमारी को आगे बढ़ाते हैं।
यह अध्ययन दर्शाता है कि मोटर कॉर्टेक्स केवल आदेश भेजने वाला एक निष्क्रिय माध्यम नहीं है, बल्कि यह एक सक्रिय प्रबंधक भी है कि मस्तिष्क डोपामाइन को कैसे संभालता है। इन विशिष्ट पाइरामिडल ट्रैक्ट न्यूरॉन्स को संलग्न करके, मस्तिष्क डोपामाइन के स्तर के अस्थिर होने पर होने वाली अराजक गति प्रतिक्रियाओं को सीमित कर सकता है। यह खोज बताती है कि पार्किंसंस रोग में समस्या केवल डोपामाइन की कमी नहीं है, बल्कि कॉर्टिकल सर्किट की अपने मस्तिष्क की प्रतिक्रिया को ठीक से नियंत्रित करने में विफलता भी है। हालांकि यह शोध तत्काल इलाज प्रदान नहीं करता है, लेकिन यह उपचार के बारे में सोचने का एक नया तरीका सुझाता है। केवल गायब रसायन को बदलने के बजाय, भविष्य के उपचारओं का लक्ष्य मस्तिष्क की अपनी गति संकेतों को नियंत्रित करने की क्षमता को मजबूत करके संतुलन बहाल करना हो सकता है, जो संभावित रूप से उन कठिन दुष्प्रभावों से राहत दे सकता है जो वर्तमान में कई रोगियों के उपचार को सीमित करते हैं।
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