Long-PDE4D degradation attenuates left ventricular cardiomyocyte hypertrophic remodelling
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि प्रोटियोलिसिस-टारगेटिंग काइमेरा KTX-184 का उपयोग करके लॉन्ग PDE4D आइसोफॉर्म्स का लक्षित क्षरण, चयापचय (compartmentalised) cAMP सिग्नलिंग को बढ़ाकर और चूहे एवं मानव कार्डियोमायोसाइट्स दोनों में संकुचन कार्य को सुरक्षित रखते हुए, रोगजनक कार्डियक हाइपरट्रॉफी को कम करता है।
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मानव हृदय एक निरंतर पंप है, लेकिन इसकी लय प्रत्येक मांसपेशी कोशिका के भीतर होने वाली एक सूक्ष्म रासायनिक बातचीत पर निर्भर करती है। यह बातचीत 'साइक्लिक एएमपी' (cyclic AMP) नामक एक छोटे से अणु के इर्द-गिर्द घूमती है, जो एक संदेशवाहक के रूप में कार्य करता है, जो कोशिका की सतह से उसके आंतरिक तंत्र तक निर्देश ले जाता है। जब हृदय को तेजी से या अधिक मजबूती से धड़कने की आवश्यकता होती है, तो ये संदेशवाहक कोशिका के विशिष्ट क्षेत्रों में फैल जाते हैं ताकि आवश्यक परिवर्तन किए जा सकें। हालाँकि, कोशिका में अपना स्वयं का सफाई दल भी होता है, वे एंजाइम जो इन संदेशवाहकों को तोड़ देते हैं ताकि संकेत बहुत अधिक तेज या अराजक न हो जाए। एक स्वस्थ हृदय में, यह संतुलन यह सुनिश्चित करता है कि धड़कने का संकेत वहां मजबूत हो जहां इसकी आवश्यकता है, लेकिन वहां नियंत्रित रहे जहां इसे नहीं फैलना चाहिए। जब यह प्रणाली विफल हो जाती है, तो हृदय 'हाइपरट्रॉफी' नामक एक खतरनाक प्रक्रिया के कारण मोटा और सख्त होने लगता है, जो अक्सर हार्ट फेलियर (हृदय विफलता) की स्थिति की ओर ले जाता है। दशकों से, डॉक्टरों ने इसे पूरी तरह से सफाई दल को ब्लॉक करने वाली दवाओं का उपयोग करके ठीक करने की कोशिश की है, लेकिन ये 'ब्लंट इंस्ट्रूमेंट्स' (कुंद उपकरण) अक्सर खतरनाक दुष्प्रभाव पैदा करते हैं क्योंकि वे केवल टूटे हुए विशिष्ट भाग को नहीं, बल्कि कोशिका के पूरे रासायनिक परिदृश्य को बाधित करते हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब एक बहुत अधिक सटीक दृष्टिकोण की खोज की है, जो केवल सफाई दल को रोकता नहीं है, बल्कि वास्तव में कोशिका से उसके विशिष्ट सदस्यों को हटा देता है। उन्होंने 'लॉन्ग PDE4D' (long PDE4D) नामक एक विशेष प्रकार के सफाई एंजाइम पर ध्यान केंद्रित किया, जो हृदय कोशिका के विशिष्ट मोहल्लों, विशेष रूप से कोशिका की बाहरी दीवार और उसके कमांड सेंटर (नियंत्रण केंद्र) के पास एक द्वारपाल (gatekeeper) के रूप में कार्य करता है। एक नवीन उपकरण जिसे 'PROTAC' कहा जाता है, जो एक ऐसा अणु है जिसे अवांछित प्रोटीनों को निपटान के लिए टैग करने के लिए डिज़ाइन किया गया है, का उपयोग करके वैज्ञानिकों ने इन विशिष्ट द्वारपालों को हटाने के लिए लक्षित किया। प्रयोगशाला में विकसित चूहे की हृदय कोशिकाओं और मानव हृदय ऊतक के स्लाइस का उपयोग करते हुए प्रयोगों में, उन्होंने पाया कि इन विशिष्ट एंजाइमों को हटाने से विकास और जीन अभिव्यक्ति (gene expression) को नियंत्रित करने वाले क्षेत्रों में रासायनिक संकेत अधिक स्वतंत्र रूप से प्रवाहित हो सके, जबकि हृदय की मांसपेशियों के वास्तविक संकुचन को नियंत्रित करने वाले संकेतों को पूरी तरह से अप्रभावित छोड़ दिया गया। परिणाम स्वरूप, एक ऐसी हृदय कोशिका प्राप्त हुई जिसने रक्त को प्रभावी ढंग से पंप करने की अपनी क्षमता को खोए बिना, तनाव के कारण होने वाले मोटा होने का प्रतिरोध किया।
शोधकर्ताओं ने KTX-184 नामक एक अणु को डिजाइन करके शुरुआत की, जो पारंपरिक दवाओं की तुलना में अलग तरह से काम करता है। एंजाइम के सक्रिय स्थल (active site) को रोकने के लिए वहां बैठने के बजाय, KTX-184 एक 'आणविक पुल' (molecular bridge) के रूप में कार्य करता है। पुल का एक सिरा लॉन्ग PDE4D एंजाइम को पकड़ता है, जबकि दूसरा सिरा कोशिका के प्राकृतिक अपशिष्ट निपटान तंत्र को पकड़ता है। यह कोशिका को इस बात के लिए मजबूर करता है कि वह उस एंजाइम को कचरा मानकर उसे नष्ट कर दे। टीम ने पहले इसे प्रयोगशाला में विकसित हृदय कोशिकाओं में परीक्षण किया, जिससे पुष्टि हुई कि इस अणु ने अन्य समान एंजाइमों को प्रभावित किए बिना, जिनकी कोशिका को विभिन्न कार्यों के लिए आवश्यकता होती है, सफलतापूर्वक लॉन्ग PDE4D प्रोटीन की मात्रा को कम कर दिया। उन्होंने देखा कि उपचार के मात्र दो घंटों के भीतर, इस विशिष्ट एंजाइम का स्तर गिरना शुरू हो गया, और इसका प्रभाव कम से कम एक दिन तक रहा। महत्वपूर्ण रूप से, उन्होंने दिखाया कि यह प्रक्रिया कोशिका के अपशिष्ट निपटान तंत्र पर निर्भर थी, क्योंकि उस प्रणाली को अवरुद्ध करने से एंजाइम को हटाया नहीं जा सका।
तंत्र की पुष्टि होने के बाद, वैज्ञानिक यह देखने के लिए कि इस निष्कासन का कोशिका की आंतरिक रसायन विज्ञान पर क्या प्रभाव पड़ता है, वयस्क चूहे की हृदय कोशिकाओं पर आगे बढ़े। उन्होंने एक विशेष इमेजिंग तकनीक का उपयोग किया जिसने उन्हें वास्तविक समय में रासायनिक संदेशवाहकों को देखने की अनुमति दी। उन्होंने पाया कि जब उन्होंने कोशिकाओं को KTX-184 के साथ उपचारित किया, तो कोशिका की बाहरी दीवार और केंद्रक (nucleus) के पास रासायनिक संकेत उत्तेजित होने पर बहुत मजबूत हो गए। इसका अर्थ था कि विकास और अनुकूलन के निर्देशों को अधिक स्पष्ट रूप से सुना जा रहा था। हालांकि, यह एक महत्वपूर्ण अंतर है, हृदय की मांसपेशियों के वास्तविक संकुचन को नियंत्रित करने वाले संकेत बिल्कुल वैसे ही रहे। कोशिकाएं अधिक जोर से या तेजी से नहीं धड़क रही थीं, और न ही उनमें खतरनाक हृदय लय (heart rhythms) पैदा करने वाली अराजक विद्युत गतिविधि के लक्षण दिखे। शोधकर्ताओं ने कैल्शियम के उन छोटे स्पाइक्स (spikes) की भी जांच की जो धड़कन को संचालित करते हैं और पाया कि वे पूरी तरह से अपरिवर्तित थे, जिससे सिद्ध हुआ कि इस दवा ने हृदय की पंपिंग शक्ति में हस्तक्षेप नहीं किया।
अध्ययन में यह भी परीक्षण किया गया कि क्या यह दृष्टिकोण वास्तव में हृदय को रोगग्रस्त होने से रोक सकता है। उन्होंने हृदय कोशिकाओं को एक ऐसे पदार्थ के संपर्क में रखा जो उन्हें असामान्य रूप से मोटा और विकसित होने के लिए प्रेरित करता है, जो उच्च रक्तचाप के तनाव की नकल करता है। नए अणु से उपचारित कोशिकाओं में, मोटा होना काफी कम हो गया। कोशिकाओं ने अपना सामान्य आकार और आकार बनाए रखा, और हृदय की मांसपेशियों के माध्यम से चलने वाली छोटी नलिकाएं, जो कुशल संचार के लिए आवश्यक हैं, संगठित और सुरक्षित रहीं। इसके विपरीत, पुराने, गैर-चयनात्मक (non-selective) दवाओं से उपचारित कोशिकाओं में यह सुरक्षा नहीं देखी गई। शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं के भीतर आनुवंशिक गतिविधि की भी जांच की और पाया कि इस नए उपचार ने उन जीनों की सक्रियता को रोक दिया जो हृदय रोग को बढ़ावा देते हैं, जिससे रोगजनक विकास (pathological growth) के स्विच को प्रभावी रूप से बंद कर दिया गया।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये निष्कर्ष केवल चूहे की कोशिकाओं की कोई विचित्रता नहीं हैं, टीम ने मानव हृदय ऊतक का उपयोग करके प्रयोगों को दोहराया। उन्होंने स्वस्थ मानव हृदय की मांसपेशियों के छोटे स्लाइस लिए और उन्हें यांत्रिक तनाव (mechanical stress) के अधीन किया, जिससे कोशिकाएं खिंचती और मोटी होती हैं। जब उन्होंने इन मानव स्लाइस में नया अणु डाला, तो इसने कोशिकाओं को चौड़ा होने और सख्त होने से सफलतापूर्वक रोका, जो हार्ट फेलियर का एक प्रमुख संकेत है। मानव कोशिकाओं ने उसी तरह प्रतिक्रिया दी जैसे चूहे की कोशिकाओं ने दी थी: विकास को नियंत्रित करने वाले संकेतों को नियंत्रित तरीके से बढ़ाया गया, जबकि पंपिंग के लिए संकेत स्थिर रहे। यह सुझाव देता है कि यह तंत्र प्रजातियों के बीच संरक्षित है और संभावित रूप से मनुष्यों में भी काम कर सकता है।
इस कार्य के निहितार्थ महत्वपूर्ण हैं क्योंकि यह हृदय रोग के उपचार के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करता है। वर्षों से, लक्ष्य हृदय के प्रदर्शन को बढ़ाना रहा है, लेकिन यह अक्सर हृदय के बहुत जोर से या अनियमित रूप से धड़कने के जोखिम के साथ आता है। यह नया दृष्टिकोण बताता है कि विशिष्ट प्रोटीनों को चुनिчески हटाकर, यह संभव है कि हृदय के आंतरिक संचार नेटवर्क को इस तरह से पुनर्गठित किया जाए कि वह गलत तरीके से विकसित न हो, और साथ ही धड़कन की लय भी बाधित न हो। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि हालांकि ये परिणाम आशाजनक हैं, लेकिन ये कोशिकाओं और ऊतक स्लाइस पर आधारित हैं, और अगला कदम यह देखना है कि क्या यह अणु एक जीवित जीव में सुरक्षित रूप से काम करता है। फिर भी, यह अध्ययन एक स्पष्ट 'प्रूफ ऑफ कॉन्सेप्ट' प्रदान करता है कि लक्षित प्रोटीन क्षरण (targeted protein degradation) हृदय कोशिका सिग्नलिंग को उस सटीकता के साथ नया रूप दे सकता है जिसे पारंपरिक दवाएं प्राप्त नहीं कर सकतीं, जो हृदय के आवश्यक कार्यों से समझौता किए बिना मूल कारण (रिमॉडेलिंग) के उपचार की दिशा में एक संभावित मार्ग खोलता है।
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